Молекулярна класифікація раку молочної залози

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Молекулярна класифікація раку молочної залози

(5 голосів)

За останні роки науковцями було детально досліджено молекулярно-генетичні особливості раку молочної залози. Знання цих особливостей дало змогу створити новітню молекулярну класифікацію пухлин молочної залози і виділити варіанти пухлин, які відрізняються за прогнозом перебігу захворювання і відповіддю на лікарську терапію.

Молекулярна класифікація базується на визначенні наявності або відсутності на поверхні і в середині пухлинних клітин рецепторів до гормонів естрогенів (ER, від англ. Estrogen Receptor) і прогестерону (PR, від англ. Progesterone Receptor), рецепторів до епідермального фактора росту HER2/new (укр. хертунеу) та деяких інших молекулярних і генетичних маркерів.

Відповідно до молекулярної класифікації виділяють такі основні підтипи раку молочної залози:

1. Люмінальний А підтип раку молочної залози
2. Люмінальний Б підтип раку молочної залози
3. HER2-позитивний підтип раку молочної залози
4. Потрійно-негативний або базальний підтип раку молочної залози
    4.1 Claudin-low (укр. клаудін-лов) молекулярний підтип раку молочної залози
    4.2 Пухлини, подібні до нормальних тканин молочної залози

Проте в клінічній практиці є випадки, коли неможливо пухлину віднести до жодного з вище означених молекулярних підтипів раку молочної залози.

molecular-subtypes-01

Рис. Принципи молекулярної класифікації раку молочної залози

 

Табл. Характеристика молекулярних підтипів раку молочної залози [1].

Молекулярний підтип раку молочної залози

Частота виявлення підтипу

Патогістологічна градація

Прогноз перебігу захворювання

Люмінальний А

50-60%

Високодиференційована пухлина

Сприятливий

Люмінальний Б

10-20%

Помірно- або низько диференційована пухлина

Менш сприятливий, або поганий

HER2+

10-15%

Низькодиференційована пухлина

Поганий

Потрійно-негативний

10-20%

Низькодиференційована пухлина

Поганий

Сlaudin-low

12-14%

Низькодиференційована пухлина

Поганий

Подібний до норми

5-10%

Високодиференційована пухлина

Менш сприятливий

molecular-subtypes-02

Рис. Динаміка виживаності хворих залежно від молекулярного підтипу раку молочної залози: 1 – люмінальний А підтип раку молочної залози; 2 – люмінальний Б підтип раку молочної залози; 3 - HER2 позитивний підтип раку молочної залози; 4 – Потрійно-негативний підтип раку молочної залози; 5 – Сlaudin-low молекулярний підтип раку молочної залози [2].

Статус рецепторів до гормонів естрогену і прогестерону

Статус рецепторів до гормонів естрогенів і прогестерону

Процедура визначення наявності рецепторів до гормонів естрогенів (ER) і прогестерону (PR) ще має назву – визначення статусу рецепторів гормонів. Статус, тобто наявність чи відсутність, рецепторів гормонів надзвичайно важливий у виборі стратегії лікування хворих на рак молочної залози.

Гормони – це біологічно-активні речовини, які циркулюють у крові і впливають на широкий спектр фізіологічних функцій організму людини. У жінки естрогени і прогестерон синтезуються в яєчниках і корі наднирників, у нормі впливають на розвиток багатьох органів, що мають назву органи-мішені, такі як: матка, маточні труби, піхва, а також строми, протоки і лобули в молочній залозі. Гормони здійснюють свій вплив шляхом утворення комплексів з рецепторами, які розташовані на поверхні та в середині клітин органів-мішеней. Такі рецептори можуть мати як нормальні, так і пухлинні клітини.

Гормони естрогени і прогестерон, за наявності в пухлинних клітин рецепторів до них, стимулюють ріст пухлини. Пухлинні клітини можуть мати рецептори до одного або обох підкласів гормонів одночасно, також у пухлинних клітин можуть бути відсутні рецептори до цих гормонів.

Пухлинні клітини, які мають рецептори до гормонів, називають естроген або прогестерон позитивними (ER-позитивний (ER+) або РR-позитивний (РR+) рак молочної залози).

Пухлинні клітини, які не мають рецепторів до гормонів або мають рецептори в дуже малій кількості, називають естроген або прогестерон негативними (ER-негативний (ER-) або РR-негативний (РR-) рак молочної залози).

Якщо пухлинні клітини мають на своїй поверхні рецептори обох типів гормонів, то такий тип пухлин має назву гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози.

Отже, пухлини молочної залози залежно від наявності рецепторів до гормонів підкласу естрогенів та/або прогестерону можна розділити на такі підгрупи:

  • ER(+) / PR(+). Приблизно 65% естроген позитивних пухлин молочної залози також мають рецептори до прогестерону
  • ER(+) / PR(-). Приблизно 13% пухлин молочної залози є естроген позитивними і прогестерон негативними
  • ER(-) / PR(+). Приблизно 2% пухлин молочної залози є естроген негативними але прогестерон позитивними
  • ER(-) / PR(-). Приблизно 25% пухлин молочної залози є естроген і прогестерон негативними

Відсоток гормон-рецептор-позитивних пухлин вищий серед старших за віком жінок. Слід відзначити, що гормон-рецептор-позитивні пухлини молочної залози, на відміну від гормон-рецептор-негативних, характеризуються більш сприятливим перебігом захворювання, адже вони схильні до повільнішого росту і переважно є чутливими до гормональної терапії.

Визначення HER2 статусу

Визначення HER2 статусу

Рецептор до епідермального фактору росту HER2/neu (укр. хертунеу) або скорочено HER2 (від англ. Human Epidermal growth factor Receptor 2) – це специфічний білок, який присутній у невеликій кількості на поверхні клітин у нормі і є ключовим фактором контролю росту та поділу нормальних клітин молочної залози. Також він присутній і в ракових клітинах деяких типів пухлин молочної залози у підвищеній кількості, що є наслідком мутацій (помилок) у структурі або некоректного функціонування гену, що кодує цей білок.

Пухлини молочної залози з дуже високим рівнем білка HER2/neu на поверхні ракових клітин називають HER2-позитивними, а за його відсутності або незначної кількості - HER2-негативними. Приблизно у 10-15% хворих на рак молочної залози пухлини є HER2-позитивними. HER2-позитивні пухлини молочної залози більш агресивні порівняно з люмінальними підтипами пухлин молочної залози й асоціюються з поганим прогнозом перебігу захворювання.

HER2-позитивні пухлини мають тенденцію до більш швидкого росту та утворення метастазів у прилеглих і віддалених органах і тканинах, знижену кількість рецепторів до естрогенів і прогестерону на своїй поверхні та за патогістологічною градацією відносяться до помірно- або низькодиференційованих пухлин.

Сьогодні визначення HER2-статусу пухлини - обов'язковий діагностичний тест. Адже HER2-позитивні пухлини чутливі до дії лікарських препаратів, які діють на білок HER2/neu, таких як «Трастузумаб» або «Лапатініб». «Трастузумаб» застосовують для лікування HER2-позитивних пухлин молочної залози. Він дає змогу знизити ризик виникнення рецидиву захворювання після хірургічного видалення пухлини та швидкість росту пухлини. «Лапатініб» застосовують як альтернативний препарат для лікування при виявленні HER2-позитивної пухлини, що не реагує на лікування «Трастузумабом». Сьогодні проводять клінічні випробування й інших лікарських препаратів, ефективних у лікуванні HER2-позитивних пухлин молочної залози.

У клінічній практиці використовують два основні методи визначення HER2-статусу: імуногістохімічне дослідження і метод FISH (укр. читають ФІШ). Назва методу походить від англ. Fluorescence Іn Situ Hybridization.

Імуногістохімічному дослідженню піддаються зразки пухлини, отримані під час хірургічної операції або біопсії. В зразках пухлинної тканини, після їх спеціальної обробки, під мікроскопом визначають наявність HER2-позитивних пухлинних клітин зі специфічним забарвленням. Пухлинні клітини з більшою кількістю білка HER2/neu на поверхні мають інтенсивніше забарвлення. Інтенсивність забарвлення оцінюють у балах від 0 до 3+:

О HER2-негативна пухлина молочної залози
1+ Пухлина вважається HER2-негативною
2+ Прикордонне значення, сумнівний випадок. Обов'язкове проведення повторного визначення HER2-статусу за допомогою методу FISH
3+ HER2-позитивна пухлина молочної залози

 

molecular-subtypes-03 molecular-subtypes-05
Інвазивний протоковий рак молочної залози. Імуногістохімічна реакція з антитілами до білка HER2/neu. Оцінка 0 балів – HER2-негативна пухлина молочної залози [3]. Інвазивний протоковий рак молочної залози. Імуногістохімічна реакція з антитілами до білка HER2/neu. Оцінка 1+ балів [3].
molecular-subtypes-04 molecular-subtypes-06
Інвазивний протоковий рак молочної залози. Імуногістохімічна реакція з антитілами до білка HER2/neu. Оцінка 2+ балів [3]. Інвазивний протоковий рак молочної залози. Імуногістохімічна реакція з антитілами до білка HER2/neu. Оцінка 3+ балів. HER2-позитивна пухлина молочної залози [3].

 

 

Метод FISH базується на визначенні в пухлинних клітинах кількості копій гену, який кодує білок HER2/neu. Метод FISH вважають більш точним у визначенні HER2-статусу.

У визначенні HER2-статусу методом FISH використовують два спеціальні ДНК-зонди: «Зонд СЕР 17» зв'язується з 17 хромосомою людини, на якій розташований ген, що кодує білок HER2/neu, і «Зонд HER2», який зв'язується з геном, що кодує білок HER2/neu. Результати оцінюють, як співвідношення кількості копій 17 хромосоми до кількості копій гена, що кодує білок HER2/neu. Якщо:

а) співвідношення HER2/neu:CEP 17 становить менше 1,8 – пухлина вважається HER2-негативною
б) співвідношення HER2/neu:CEP 17 становить більше 1,8 або менше 2,2 – прикордонне значення, сумнівний випадок. Рекомендується проведення повторного або додаткового дослідження
в) співвідношення HER2/neu:CEP 17 становить більше 2,2 – пухлина вважається HER2-позитивною

molecular-subtypes-07 molecular-subtypes-08
Інвазивний протоковий рак молочної залози з HER2-негативним статусом, визначеним за методом FISH [3]. Інвазивний протоковий рак молочної залози з HER2-позитивним статусом, визначеним за методом FISH [3].

Література.
1. Адаптовано з Eroles P, Bosch A, Alejandro Pérez-Fidalgo J, et al. Molecular biology in breast cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treatment Reviews 2012; 38 (6): 698-707.

2. Примітка. За даними Eroles P, Bosch A, Alejandro Pérez-Fidalgo J, et al. Molecular biology in breast cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treatment Reviews 2012; 38 (6): 698-707.

3. Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Морфологическое тестирование HER2–статуса при раке молочной железы.

Прочитано, разів: 3508 Останнє редагування Субота, 27 лютого 2016 14:22
Ви тут: Home Класифікація РМЗ та стадіювання Молекулярні підтипи РМЗ Молекулярна класифікація раку молочної залози