BRCA1

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 18.11.2017

Ген BRCA1

Опис гена

  • Назва гена:

    BRCA1

  • Повна назва гена:

    Ген раку молочної залози тип 1 / breast cancer 1, early onset

  • Синонім назви гена:

    IRIS; PSCP; BRCAI; BRCC1; PNCA4; RNF53; BROVCA1; BRCA1

  • Хромосома:Цитобенд: 17:q21.31
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 41196312 - 41277500
  • Кількість варіантів сплайсінгу: 31
  • Опис гена і білка:

    Ген BRCA1 кодує фосфопротеїн локалізований в ядрі клітини, який відіграє ключову роль в підтримці стабільності геному клітини. Ген BRCA1 відноситься до  генів-супресорів пухлинного росту. В комплексі з іншими генами, які відповідають за репарацію ДНК, формує так званий BRCA1-асоційований комплекс стабільності геному (BRCA1-associated genome surveillance complex - BASC). Білок BRCA1 зв'язується з РНК полімеразою ІІ типу і через С-термінальний домен взаємодіє з гістондеацитилазами (Histone deacetylases, HDACs), які відіграють важливу рольу регуляції експресії генів. Білок BRCA1 приймає участь у процесах транскрипції, рекомбінації і відновленння двониткових розривів ДНК.

    Альтернативний сплайсинг гену BRCA1 визначає субклітинну локалізацію білка BRCA1 і його функції. Деякі альтернативні варіанти сплайсингу гена асоціюються з розвитком широкого спектру онкологічних захворювань. Так, мутації в цьому гені виявляються в 40% випадків спадкового раку молочної залози і понад 80% випадків синдрому "Садкового раку молочної залози і яєчників".

    Для гену BRCA1 ідентифікований псевдоген, який теж локалізований на 17-й хромосомі.

  • Тип гена:

    Кодує білок

  • Клас генів: Ген супресор
  • Пенетрантність у проявленні онкологічних захворювань: Високопенетрантний ген
  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Рак молочної залози 1, ранній початок (Breast cancer type 1 susceptibility protein)

  • Синонім назви білка:

    BRCA-1

  • Субклітинна локалізація:

    Ядро. Примітка: Локалізується в місцях пошкоджень ДНК в дволанюцжкових розривах (DSBs); спрямування до сайтів пошкодження ДНК опосередковується BRCA1-комплексом.

    Ізоформа 3: Цитоплазма Ref.33 Ref.9 Ref.3 Ref.8.

    Ізоформа 5: Цитоплазма

  • Функції білка:

    Гетеродимери BRCA1-BARD1 координують широкий спектр клітинних шляхів, таких як репарація пошкоджень ДНК, убіквітинування і регуляція транскрипції для підтримання геномної стабільності. Діє шляхом опосередкування активності убіквітин E3 лігази, яка необхідна для його функціонування як супресора пухлини. Відіграє центральну роль у репарації ДНК шляхом сприяння клітинній відповіді на репарацію ДНК. Потрібен для відповідного блокування клітинного циклу після іонізуючого випромінювання як у S-фазі, так і в G2-фазі клітинного циклу. Бере участь у регуляції транскрипції P21 у відповідь на пошкодження ДНК. Потрібен для спрямування FANCD2 на місця пошкоджень ДНК. Може функціонувати як регулятор транскрипції. Пригнічує синтез ліпідів шляхом зв'язування з неактивним фосфорильованим ACACA і запобігання його дефосфорилюванню.

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Структура субодиниць:

    Входить до складу BRCA1-асоційованого комплексу геномного нагляду (BASC), що містить BRCA1, MSH2, MSH6, MLH1, ATM, BLM, PMS2 та комплекс білків RAD50-MRE11-NBN. Ця асоціація може являти собою динамічний процес, що змінюється протягом усього клітинного циклу і в межах суб'ядерних доменів. Є складовою комплексу BRCA1-A, принаймні має в своєму складі BRCA1, BARD1, UIMC1/RAP80, FAM175A/Abraxas, BRCC3/BRCC36, BRE/BRCC45 з MERIT40/NBA1. Взаємодіє (через домени BRCT) із FAM175A/Abraxas та RBBP8. Асоціюється з II холоферментом РНК-полімерази. Взаємодіє з SMC1A та COBRA1/NELFB. Взаємодіє (через домени BRCT) з BRIP1. Взаємодіє з FANCD2 (убіквітинованим). Взаємодіє з BAP1. Взаємодіє з DCLRE1C/Artemis та CLSPN. Взаємодіє з H2AFX (фосфорильованим на 'Ser-140'). Взаємодіє з CHEK1/CHK1. Взаємодіє з BRCC3. Взаємодіє (через домени BRCT) з ACACA (фосфорильованим); ця взаємодія запобігає дефосфорилюванню ACACA.

  • Тканинна специфічність:

    Існують дані на користь того, що наявність рідкісної форми поліморфізмів Gln-356-Arg і Leu-871-Pro може бути пов'язана з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників.

  • Посттрансляційна модифікація:

    Домени BRCT розпізнають і зв'язують фосфорильований мотив pSXXF на білках. Взаємодія з фосфорильованим мотивом pSXXF FAM175A/Abraxas, спрямовує BRCA1 в місця пошкодження ДНК.

    Домен цинкових пальців RING-типу взаємодіє з BAP1.

  • Асоційовані метаболічні шляхи:

    Ізоформи 1 та 3 характеризуються широкою експресією. Рівень Ізоформи 3 в декількох лініях ракових клітин молочної залози і яєчників є зниженим або взагалі відсутній.

  • Індукція:

    Фосфорилюється у відповідь на ІЧ, УФ-опромінення, а також різні подразники, які викликають активацію контрольної точки клітинного циклу, ймовірно, через АТМ або ATR.

  • Участь у розвитку захворювань:

    Модифікація білка; убіквітинування білка.

  • Біофізичні та фізикохімічні властивості:

    Дефекти у BRCA1 є причиною генетичної схильності до раку молочної залози (РМЖ). BC є дуже поширеним злоякісним онкологічним захворюванням, яке вражає кожну восьму жінку протягом життя. Позитивний сімейний анамнез був визнаний як основна причина ризику розвитку захворювання і має яскараво виражений зв'язок із раннім початком раку молочної залози. Вважається, що мутації в BRCA1 відповідають за 45% спадкового раку молочної залози. Крім того, носії BRCA1 мають 4-разово підвищений ризик розвитку раку товстої кишки, в той час як носії-чоловіки стикаються з 3-разовим збільшенням ризику раку простати. Клітини, позбавлені BRCA1, демонструють дефекти у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. Ref.14 Ref.41 Ref.42 Ref.43 Ref.45 Ref.46 Ref.47 Ref.48 Ref.49 Ref.51 Ref.55 Ref.56 Ref.59

    Дефекти у BRCA1 є причиною сприйнятливості до сімейного раку молочної залози – яєчників типу 1 (BROVCA1). Мутації у BRCA1, як вважається, відповідальні за більш ніж 80% спадкового раку молочної залози-яєчника. Ref.45 Ref.56 Ref.59 Ref.44

Детальніше в цій категорії: « TP53 ERBB2 »
Ви тут: Home