CASP8

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 24.09.2017

Ген CASP8

Опис гена

  • Назва гена:

    CASP8

  • Синонім назви гена:

    CAP4; MACH; MCH5; FLICE; ALPS2B; Casp-8; FLJ17672; MGC78473; CASP8

  • Хромосома:Цитобенд: 2:q33.1
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 201806411 - 201860679
  • Кількість варіантів сплайсінгу: 21
  • Опис гена і білка:

    Цей ген кодує члена сімейства протеаз цистеїну-аспарагінової кислоти (каспаз). Послідовна активація каспаз відіграє центральну роль у фазі виконання апоптозу клітин. Каспази існують як неактивні проферменти, що складаються з продомену, великої субодиниці протеази і невеликої субодиниці протеази. Активація каспаз необхідна для протеолітичного процесингу в консервованих внутрішніх залишках аспарагінової кислоти, щоб генерувати гетеродимерний фермент, що складається з великих і малих субодиниць. Цей білок бере участь у запрограмованій загибелі клітин, індукованій Fas і різними стимулами апоптозу. N-кінець FADD-подібного домену ефектора загибелі цього білка дозволяє припустити, що він може взаємодіяти з Fas-взаємодіючим білком FADD. Цей білок був виявлений в нерозчинній фракції ураженої ділянки мозку пацієнтів з хворобою Хантінгтона, але не в нормальному контролі, що свідчить про його роль у нейродегенеративних захворюваннях. Описано багато варіантів альтернативного сплайсингу транскриптів, що кодують різні ізоформи, хоча не в усіх варіантів була визначена повна послідовність.

  • Тип гена:

    Кодування білка

  • Клас генів: Онкоген
  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Прекурсор каспаза-8 (CASP-8) (ЄС 3.4.22.61) (ICE-подібна протеаза апоптозу 5) (MORT1-асоційований гомолог CED-3) (МАСН) (FADD-гомологічна ICE/CED-3-подібна протеаза) (FADD-подібний ICE) (FLICE) (Апоптозна цистеїнова протеаза) (Протеаза апоптозу MCH-5) (CAP4) [Містить субодиницю каспази-8 p18; Каспаза-8 субодиниця p10]

  • Субклітинна локалізація:

    Цитоплазма

  • Функції білка:

    Найвища протеаза активаційного каскаду каспаз, що відповідає за опосередковану TNFRSF6/FAS і TNFRSF1A, викликає загибель клітин. Зв'язування з адаптерною молекулою FADD спрямовує його до того чи іншого рецептора. Агрегат, що утворюється в результаті і має назву сигнальний комплекс, що індукує смерть (DISC), виконує активацію протеолітичної CASP8. Потім з DISC вивільняється активний димерний фермент, який може вільно активувати вниз каскад протеаз апоптозу. Протеолітичні фрагменти N-кінцевого пропептиду (називається CAP3, CAP5 і CAP6), імовірно, залишаються в DISC. Відщепляє і активує CASP3, CASP4, CASP6, CASP7, CASP9 і CASP10. Може брати участь в апоптозних шляхах GZMB. Відщепляє ADPRT. Гідролізує субстрат невеликих молекул Aс-Asp-Glu-Val-Asp-|-AMC. Є ймовірною мішенню для CRMA – білка інгібітора смерті вірусу коров'ячої віспи. У ізоформ 5, 6, 7 і 8 бракує каталітичного сайта, і вони можуть перешкоджати реалізації проапоптотичної діяльності комплексу.

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Структура субодиниць:

    Гетеротетрамер складається з двох зустрічно-паралельно розташованих гетеродимерів, кожен з яких утворений субодиницями 18 кДа (p18) і 10 кДа (р10). Взаємодіє з FADD, CFLAR та PEA15. Ізоформа 9 взаємодіє в ендоплазматичному ретикулумі з комплексом, що містить BCAP31, BAP29, BCL2 та/або BCL2L1. Взаємодіє з TNFAIP8L2.

  • Каталітична активність :

    Сувора необхідність у наявності Asp в положенні Р1 і має переважну послідовність розщеплення (Leu/Asp/Val)-Glu-Thr-Asp-|-(Gly/Ser/Ala).

  • Доменна структура:

    Ізоформа 9 містить N-кінцеве розширення, яке необхідне для взаємодії з комплексом BCAP31.

  • Тканинна специфічність:

    Ізоформи 1, 5 і 7 експресуються в найрізноманітніших тканинах. Найвищим є рівень експресії в лейкоцитах периферичної крові, селезінці, вилочковій залозі і печінці. У мозку, яєчках і скелетних м'язах майже не виявляється.

  • Посттрансляційна модифікація:

    Генерація субодиниць потребує асоціації з сигнальним комплексом, що індукує смерть (DISC), у той час як додатковий процесинг є ймовірним через автокаталітичну активність активованої протеази. GZMB і CASP10, можливо, беруть участь у явищах процесингу. Фосфорилюється після пошкодження ДНК, можливо, під дією ATM або ATR.

  • Участь у розвитку захворювань:

    Дефекти в CASP8 є причиною дефіциту каспази-8 (CASP8D). CASP8D –  це розлад, що нагадує аутоімунний лімфопроліферативний синдром (ALPS). Він характеризується лімфаденопатією, спленомегалією і дефектним CD95-індукованим апоптозом лімфоцитів периферичної крові (PBL). Це призводить до дефектів активації Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, природних кілерів, що обумовлює імунодефіцит, який характеризується періодичними синусно-пульмональними інфекціями та інфекціями, викликаними вірусом простого герпесу, а також поганою відповіддю на імунізацію.

  • Поліморфізм:

    Генетичні варіації в CASP8 пов'язані зі зниженням ризику розвитку раку легенів у популяції ханьців (Китай). Генетичні варіації також пов'язані зі зниженням ризику раку різних інших форм, включаючи рак стравоходу, шлунка, товстої кишки, шийки матки і молочної залози, в залежності від дози алелі.

  • Схожість послідовнестей:

    Належить до сімейства пептидази C14A. Містить 2 домени DED (ефектор смерті).

Детальніше в цій категорії: BARD1 »
Ви тут: Home