AR

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 18.11.2017

Ген AR

Опис гена

  • Назва гена:

    AR

  • Синонім назви гена:

    KD; AIS; TFM; DHTR; SBMA; HYSP1; NR3C4; SMAX1; HUMARA; AR

  • Хромосома:Цитобенд: X:q12
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 66764465 - 66950461
  • Кількість варіантів сплайсінгу: 6
  • Опис гена і білка:

    Ген андрогенового рецептора завдовжки понад 90 кб  кодує білок, який має 3 основні функціональні області: N-кінцевий домен, ДНК-зв'язувальний домен і андроген-зв'язувальний домен. Білок функціонує як активований стероїдним гормоном фактор транскрипції. Після зв'язування з лігандом гормону рецептор відділяється від допоміжних білків, переміщується в ядро, димеризується, після чого стимулює транскрипцію андрогенреактивних генів. Цей ген містить 2 поліморфних сегменти тринуклеотидних повторів, які кодують поліглутамінові таі полігліцинові шляхи в N-кінцевому домені трансактиваціі його білка. Розширення поліглутамінового шляху викликає спинальну бульбарну м'язову атрофію (хвороба Кеннеді). Мутації в цьому гені також асоціюються з повною андрогенною нечутливістю (CAIS). Описані два варіанти альтернативного сплайсингу, що кодують різні ізоформи.

  • Тип гена:

    Кодування білка

  • Клас генів: Онкоген
  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Андрогеновий рецептор

  • Субклітинна локалізація:

    Ядро

  • Функції білка:

    Рецептори стероїдного гормону з лігандактивованими факторами транскрипції регулюють експресію еукаріотичних генів і впливають на клітинну проліферацію та диференціювання в тканинах-мішенях. Активність фактора транскрипції модулюється зв'язаними коактиваторними і корепресорними білками. Активація транскрипції регулюється NR0B2 у бік зниження. Активується, але не фосфорилюється під дією HIPK3.

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Структура субодиниць:

    Зв'язується з ДНК як гомодимер. Входить до складу потрійного комплексу, що містить AR, EFCAB6/DJBP та PARK7. Взаємодіє з HIPK3 і NR0B2 в присутності андрогену. Лігандзв'язувальний домен взаємодіє з MYST2/HBO1 у присутності дигідротестостерону. Взаємодіє з EFCAB6/DJBP, PELP1, PQBP1, RANBP9, RBAK, SPDEF, SRA1, TGFB1I1, ZNF318 та RREB1. Взаємодіє з ZMIZ1/ZIMP10 та ZMIZ2/ZMIP7, які підвищують його трансактиваційну активність. Взаємодіє з SLC30A9 та RAD54L2/ARIP4 за подібністю. Взаємодіє за допомогою лігандзв'язувального домену з мотивами з LXXLL і FXXLF NCOA1, NCOA2, NCOA3, NCOA4 і MAGEA11. N-кінцева полі-GLn область AR зв'язується з Ran, що приводить до підвищення AR-опосередкованої трансактиваціі. Зв'язування з Ran зменшується зі збільшенням довжини полі-Gln. Взаємодіє з HIP1 (через суперспіральний домен). Взаємодіє (через лігандзв'язувальний домен) з TRIM68. Взаємодіє з TNK2.

  • Тканинна специфічність:

    Полі-Gln область AR є високополіморфною і кількість Gln варіює в популяції (від 17 до 26). Полі-Gln область меншого розміру може асоціюватися з розвитком раку простати.

    Полі-Gly область AR є поліморфною і нараховує від 24 до 31 залишків Gly. Полі-Gly область, що є коротшою або дорівнює 23, може асоціюватися з розвитком андрогенної алопеції.

  • Посттрансляційна модифікація:

    Складається з трьох доменів: N-кінцевого модулювального домену, ДНК-зв'язуювальнго домену та С-кінцевого лігандзв'язувального домену. У присутності зв'язаного стероїду лігандзв'язувальний домен взаємодіє з в N-кінцевим модулювальним доменом, і тим самим підвищує активність фактора транскрипції AR . Зв'язування агоністів потрібне для димеризації та зв'язування з ДНК-мішенню. Активність фактора транскрипції комплексу, утвореного лігандактивованим АР і ДНК, модулюється взаємодією з коактиваторними і корепресорними білками. Взаємодія з RANBP9 опосередковується як N-кінцевим доменом, так і ДНК-зв'язувальним доменом. Взаємодія з EFCAB6/DJBP опосередковується ДНК-зв'язувальним доменом.

  • Асоційовані метаболічні шляхи:

    Ізоформа 2 в основному експресується в серцевому і скелетних м'язах.

  • Індукція:

    Сумоільюється в положенні Lys-386 (головним чином) та Lys-520. Ref.28

    Фосфорилюється в ракових клітинах простати у відповідь на кілька факторів росту, включаючи EGF. Фосфорилювання індукується c-Src кіназою (CSK). Tyr-534 є одним з головних місць фосфорилювання, і збільшення фосфорилювання та активності кінази Src асоціюється з прогресуванням раку простати. Фосфорилювання під дією TNK2 підсилює ДНК-зв'язувальну і транскрипційну активність і може бути відповідальним за андрогеннезалежне прогресування раку простати.

  • Біофізичні та фізикохімічні властивості:

    Дефекти в АR є причиною синдрому андрогенної нечутливості (АІS), раніше відомого як синдром тестикулярної фемінізації (TFM). AIS є Х-зчепленою рецесивного формою псевдогермафродитизму, викликаного резистентністю органів-мішеней до андрогену. Уражені чоловіки мають жіночі зовнішні статеві органи, розвинуті жіночі груди, сліпу піхву, відсутні матка і жіночі придатки та черевні або пахові яєчка, незважаючи на нормальний каріотип 46, XY.

    Дефекти в АR є причиною Х-зчепленої спинальної і бульбарної м'язової атрофії типу 1 (SMAX1), також відомої як хвороба Кеннеді. SMAX1 є Х-зчепленою рецесивною формою спінальної м'язової атрофії. Спінальна м'язова атрофія належить до групи нервово-м'язових порушень, якi характеризуються дегенерацією клітин передніх рогів спинного мозку, що призводить до симетричної м'язової слабкості та атрофії. SMAX1 розвивається лише у чоловіків. Вік початку захворювання, як правило, – від третього до  п'ятого десятиліття життя, але є дані й про більш ранній початок. Хвороба характеризується повільно прогресуючою слабкістю м'язів кінцівок і бульбарних м'язів з фасцикуляціями, атрофією м'язів і гінекомастією. Розлад клінічно схожий на класичні форми аутосомно-спінальної м'язової атрофії. SMAX1 викликає розширення повтору тринуклеотиду CAG. При SMAX1 кількість Gln перебуває в діапазоні від 38 до 62. Довші розширення призводять до більш раннього початку і більш важких клінічних проявів захворювання. Ref.184

    Примітка: Дефекти в АR можуть відігравати певну роль в розвитку метастатичного раку передміхурової залози. Мутований рецептор стимулює ріст простати і розвиток метастазів, незважаючи на андрогенну абляцію. Це лікування може зменшити первинні і метастатичні ураження, ймовірно, шляхом індукції апоптозу пухлинних клітин, коли вони експресують рецептор дикого типу.

    Дефекти в АR є причиною синдрому часткової андрогенної нечутливості (PAIS); інша назва – синдром Райфенштейна. PAIS характеризується гіпоспадією, гіпогонадизмом, гінекомастією, статевою двозначністю, нормальним каріотипом XY і родоводом, що відповідає Х-зчепленим рецесивним типам спадкування. У деяких пацієнтів має місце азооспермія або тяжка олігоспермія без інших клінічних проявів.

  • Схожість послідовнестей:

    За відсутності ліганду рецептори стероїдних гормонів, як вважають, слабо пов'язані з ядерними компонентами; зв'язування з гормоном значно збільшує спорідненість із рецептором. Комплекс гормон-рецептор, імовірно, розпізнає дискретні послідовності ДНК вгору від сайта початку транскрипції.

Ви тут: Home