TP53

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 26.09.2017

Ген TP53

Опис гена

  • Назва гена:

    TP53 (tumor protein p53)

  • Синонім назви гена:

    p53; LFS1; TRP53; FLJ92943; TP53

  • Хромосома:Цитобенд: 17:p13.1
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 7512445 - 7531642
  • Кількість варіантів сплайсінгу: 17
  • Опис гена і білка:

    Цей ген кодує білок – супресор пухлин, що містить домени активації транскрипції, зв'язування з ДНК і олігомеризації. Кодований білок реагує на різні клітинні стреси, регулюючи експресію генів-мішеней, тим самим викликаючи зупинку клітинного циклу, апоптоз, старіння, репарацію ДНК або зміни в метаболізмі. Мутації в цьому гені асоціюються з різними видами раку людини, в тому числі спадковими онкологічними захворюваннями, такими як синдром Лі-Фраумені. Альтернативний сплайсинг цього гена і використання альтернативних промоторів приводить до утворення кількох варіантів транскрипту та ізоформ. Було також показано, що додаткові ізоформи виникають у результаті використання альтернативних кодонів ініціації трансляції (PMIDs: 12032546, 20937277)

  • Тип гена:

    Кодування білка

  • Клас генів: Онкоген
  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Клітинний пухлинний антиген р53

    (Cellular tumor antigen p53) (Tumor suppressor p53) (Phosphoprotein p53) (Antigen NY-CO-13) 

  • Синонім назви білка:

    p53 (клітинний пухлинний антиген p53) (пухлинний супресор p53) (фосфопротеїн p53) (антиген NY-CO-13)

  • Субклітинна локалізація:

    Цитоплазма. Ядро. Ендоплазматичний ретикулум. Примітка: Взаємодія з BANP сприяє ядровій локалізації.

  • Функції білка:

    Діє як супресор пухлин багатьох типів; викликає зупинку росту або апоптоз, залежно від фізіологічних обставин і типу клітин. Бере участь у регуляції клітинного циклу як трансактиватор, що діє шляхом негативної регуляції клітинного поділу, контролюючи набір генів, необхідних для цього процесу. Одним з активованих генами є інгібітор циклінзалежних кіназ. Індукція апоптозу, як вважають, опосередковується або шляхом стимуляції експресії антигенів BAX та FAS, або шляхом пригнічення експресії Bcl-2. Причетний до сигнального кросовера Notch.

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Структура субодиниць:

    Взаємодіє з AXIN1. Напевно входить до складу комплексу, що складається з TP53, HIPK2 і AXIN1 за схожістю. Зв'язується з ДНК як гомотетрамер. Взаємодіє з пістонацетилтрансферазами EP300 і метилтрансферазами HRMT1L2 та CARM1 і залучає їх до промоутерів. In vitro взаємодія TP53 з асоційованими з раком /HPV (E6) вірусними білками призводить до убіквітинування і деградації TP53, що вказує на ймовірну модель регуляції росту клітин. Для утворення цього комплексу потрібен додатковий фактор – Е6-АР, який стабільно асоціюється з TP53 у присутності E6. Взаємодіє (через С-кінець) з TAF1, коли TAF1 є частиною комплексу TFIID. Взаємодіє з ING4; ця взаємодія може бути непрямою. Виявлений у комплексі з CABLES1 та TP73. Взаємодіє з HIPK1, HIPK2 та P53DINP1. Взаємодіє з WWOX. Може взаємодіяти з капсидним білком HCV. Взаємодіє з USP7 та SYVN1. Взаємодіє з HSP90AB1. Взаємодіє з CHD8; це приводить до залучення гістонів H1 і запобігає трансактиваційній активності за подібністю. Взаємодіє з ARMC10, BANP, CDKN2AIP та E4F1. Взаємодіє з YWHAZ; ця взаємодія підвищує активність транскрипції TP53. Фосфорилювання YWHAZ на Ser-58 пригнічує цю взаємодію. Взаємодіє (через ДНК-зв'язувальний домен) з MAML1 (через N-кінець). Взаємодіє з MKRN1. Безпосередньо взаємодіє з FBXO42; що приводить до убіквітинування і деградації TP53. Взаємодіє (за умови фосфорилювання на Ser-15 АТМ) з голоензимом фосфатази PP2A-PPP2R5C; регулює стрес-індуковане TP53-залежне інгібування клітинної проліферації. Взаємодіє з PPP2R2A.

  • Кофактори:

    Зв'язується з 1 іоном цинку на субодиницю.

  • Доменна структура:

    The nuclear export signal acts as a transcriptional repression domain. The TADI and TADII motifs (residues 17 to 25 and 48 to 56) correspond both to 9aaTAD motifs which are transactivation domains present in a large number of yeast and animal transcription factors.

  • Тканинна специфічність:

    Ubiquitous. Isoforms are expressed in a wide range of normal tissues but in a tissue-dependent manner. Isoform 2 is expressed in most normal tissues but is not detected in brain, lung, prostate, muscle, fetal brain, spinal cord and fetal liver. Isoform 3 is expressed in most normal tissues but is not detected in lung, spleen, testis, fetal brain, spinal cord and fetal liver. Isoform 7 is expressed in most normal tissues but is not detected in prostate, uterus, skeletal muscle and breast. Isoform 8 is detected only in colon, bone marrow, testis, fetal brain and intestine. Isoform 9 is expressed in most normal tissues but is not detected in brain, heart, lung, fetal liver, salivary gland, breast or intestine.

  • Посттрансляційна модифікація:

    Ядерний експортний сигнал діє як домен пригнічення транскрипції.

  • Індукція:

    Ацетильований. Ацетилювання Lys-382 під дією CREBBP підвищує активність транскрипції. Деацетилювання Lys-382 під дією SIRT1 погіршує його здатність індукувати проапоптозну програму і модулювати клітинне старіння.

    Фосфорилювання залишків Ser опосередковує активацію транскрипції. Фосфорилюється під дією HIPK1 за подібністю. Фосфорилювання в позиції Ser-9 під дією HIPK4 збільшує пригнічання активності на промоутері BIRC5. Фосфорильований в позиції Thr-18 під дією VRK1, що може запобігати взаємодії з MDM2. Фосфорилюється в позиції Thr-55 під дією TAF1, що сприяє MDM2-опосередкованій деградації. Фосфорилюється в позиції Ser-46 під дією HIPK2 при опроміненні УФ. Фосфорилювання в позиції Ser-46 є передумовою ацетилювання під дією CREBBP. Фосфорилюється  в позиції Ser-392 після опромінання УФ, але не гамма-променями. Фосфорилюється  після пошкодження ДНК, можливо, під дією ATM або ATR. Фосфориллюється в позиції Ser-15 при ультрафіолетовому опроміненні, що посилюється за умови взаємодії з BANP. Ref.42 Ref.43 Ref.51 Ref.53 Ref.24 Ref.25 Ref.26 Ref.32 Ref.37 Ref.38 Ref.55 Ref.62 Ref.65 Ref.66 Ref.69

    Дeфосфорилюється  під дією голоензиму PP2A-PPP2R5C в позиції Thr-55. Малий Т-антиген SV40 інгібує дефосфорилювання під дією AC-форми PP2A.

    Може O-глікозилюватися у С-кінцевій основній області. Вивчався на клітинах лінії EB-1. Ref.28

    Убіквітинується під дією SYVN1, що приводить до протеасомної деградації. Убіквітинується  під дією MKRN1 у залишках Lys-291 та Lys-292, що приводить до протеасомної деградації. Ref.59 Ref.70

    Монометилюється в позиції Lys-372 під дією SETD7, що приводить до стабілізації і збільшення активації транскрипції. Монометилюється в позиції Lys-370 під дією SMYD2, що приводить до зниження ДНК-зв'язуючої активності і подальшої регуляції транскрипційної активності. Монометилювання Lys-372 запобігає взаємодії з SMYD2 і подальшому монометилюванню в  позиції Lys-370. Ref.52 Ref.57 Ref.58 Ref.64

    Сумоілюється під дією SUMO1. Ref.36 Ref.29

    Деметилювання діметилованого залишку Lys-370 під дією KDM1/LSD1 запобігає взаємодії з TP53BP1 і пригнічує TP53-опосередковану активацію транскрипції.

  • Біофізичні та фізикохімічні властивості:

    TP53 міститься в підвищених кількостях у різних трансформованих клітинах. TP53 часто є мутованим або інактивованим приблизно в 60% випадків раку.

    Дефекти в TP53 беруть участь у розвитку плоскоклітинного раку стравоходу (ESCC). ESCC є пухлиною стравоходу.

    Дефекти в TP53 є причиною синдрому Лі-Фраумені (LFS). LFS є аутосомно-домінантним синдромом сімейного раку, який у класичному вигляді визначається наявністю пробанда, ураженого саркомою у віці до 45 років, який має родича першого ступеня, ураженого будь-яким онкологічним захворюванням у віці до 45 років, а інший родич першого ступеня – будь-яким онкологічним захворюванням у віці до 45 років або саркомою в будь-якому віці. Були запропоновані й інші клінічні визначення LFS (Ref.108 і Ref.111), і він отримав назву синдрому типу Лі-Фраумені  (LFL). В уражених родичів цих сімей розвивається різноманітний набір злоякісних новоутворень у незвично ранньому віці. 80% пухлин припадають на чотири типу раку, що розвиваються у носіїв мутації зародкової лінії TP53: рак молочної залози, саркома м'яких тканин і кісток, пухлини головного мозку (астроцитоми) і карциноми кори надниркових залоз. Менш частими є пухлини, що охоплюють карциному або папілому судинного сплетення до 15-річного віку, рабдоміосаркому у віці до 5 років, лейкемію, пухлину Вільмса, злоякісну філоїдну цитосаркому, рак товстої кишки і рак шлунка. Ref.87 Ref.88 Ref.89 Ref.90 Ref.91 Ref.110 Ref.112 Ref.117 Ref.118

    Дефекти в TP53 можуть асоціюватися з карциномою носоглотки, також відомою як рак носоглотки.

    Дефекти в TP53 виявляють при метаплазії Барретта, також відомій як стравохід Барретта. Це захворювання, при якому зазвичай багатошаровий плоский епітелій нижньої частини стравоходу замінюється метапластичним циліндричним епітелієм. Захворювання виникає як ускладнення у приблизно 10% пацієнтів з хронічною гастроезофагеальною рефлюксною хворобою і може розвинутся в аденокарциному стравоходу.

    Дефекти в TP53 беруть участь у розвитку плоскоклітинного раку голови і шиї (HNSCC), також відомому як плоскоклітинна карцинома раку голови і шиї.

    Дефекти в TP53 беруть участь у розвитку плоскоклітинної карциноми ротової порожнини (OSCC). Сигаретний дим є основним мутагенним агентом при раку травного тракту.

    Дефекти в TP53 є причиною розвитку раку легенів.

    Дефекти в TP53 є причиною папіломи судинного сплетення. Папілома судинного сплетення є повільно зростаючою доброякісною пухлиною судинного сплетення, що часто вторгається в лептоменінкс. У дітей вона зазвичай розташовується в бічному шлуночку, а у дорослих – найчастіше в четвертому шлуночку. Часто розвивається гідроцефалія: або внаслідок обстукції, або через секрецію пухлиною спинномозкової рідини. Якщо вона зазнає злоякісної трансформації, то дістає назву карциноми судинного сплетення. Первинні пухлини судинного сплетення зустрічаються рідко і зазвичай – у ранньому дитинстві. Ref.121

    Дефекти в TP53 є причиною однієї з форм спадкової карциноми кори надниркових залоз (ADCC). ADCC є рідкісною пухлиною у дітей, що складає близько 0,4% від пухлин дитячого віку, з високим рівнем частоти асоційованих пухлин. ADCC розвивається частіше у хворих із синдромом Беквіт-Відемана і є пухлинним компонентом при синдромі Лі-Фраумені.

Опис транскриптів

15,17

Детальніше в цій категорії: BRCA1 »
Ви тут: Home