CHEK2

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 18.11.2017

Ген CHEK2

Опис гена

  • Назва гена:

    CHEK2

  • Синонім назви гена:

    CDS1; CHK2; LFS2; RAD53; hCds1; HuCds1; PP1425

  • Хромосома:Цитобенд: 22:q12.1
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 29083731 - 29138410
  • Кількість варіантів сплайсінгу: 27
  • Опис гена і білка:

    У відповідь на пошкодження ДНК і блокування реплікації, прогресування клітинного циклу припиняється через контроль критичних регуляторів клітинного циклу. Білок, що кодується цим геном, є регулятором контрольних точок клітинного циклу і, можливо, супресором росту пухлини. Він містить «forkhead»-асоційований домен взаємодії білків,  необхідний для активації взаємодії у відповідь на пошкодження ДНК, і швидко фосфорилюється у відповідь на блок реплікації і пошкодження ДНК. Відомо, що при активації кодований цим геном білок інгібує фосфатазу Cdc25C, запобігаючи вступу в мітоз; було показано, що він сприяє стабілізації білка-супрессора пухлини р53, що приводить до зупинки клітинного циклу в G1. Крім того, цей білок взаємодіє і фосфорилює BRCA1, що дозволяє BRCA1 відновити виживаність після пошкодження ДНК. Мутації в цьому гені були пов'язані з синдромом Лі-Фраумені – сімейним фенотипом раку, що характеризується високою пенетратністю і зазвичай асоціюється з успадкованими мутаціями вTP53. Крім того, мутації в цьому гені, як вважають, викликають схильність до саркоми, раку молочної залози і пухлин головного мозку. Це ядерний білок є членом підсімейства серин/треонін- протеїнкінази CDS1. Було знайдено кілька варіантів транскриптів, що кодують різні ізоформи цього гена.

  • Тип гена:

    кодування білка

  • Клас генів: Онкоген
  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Серин/треонін-протеїнкіназа Chk2

  • Функції білка:

    Серин/треонін-протеїнкіназа, яка потрібна для опосередкованої контрольною точкою зупинки клітинного циклу, активації репарації ДНК і апоптозу у відповідь на присутність дволанцюжкових розривів ДНК. Може також негативно регулювати прогресію клітинного циклу під час незбурених клітинних циклів. Після активації фосфорилює численні ефектори, переважно в консенсусній послідовності [L-X-R-X-X-S/T]. Регулює контрольну точку зупинки клітинного циклу шляхом фосфорилювання CDC25A, CDC25B і Cdc25C, пригнічуючи їх активність. Інгібування активності фосфатази CDC25 призводить до збільшення інгібуючого фосфорилювання тирозину в CDK-циклинових комплексах і блокує прогресування клітинного циклу. Може також фосфорилювати NEK6, який бере участь у G2/M клітинного циклу. Регулює репарацію ДНК через фосфорилювання BRCA2, підвищуючи асоціацію RAD51 з хроматином, що сприяє репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. Також стимулює транскрипцію генів, що беруть участь у репарації ДНК (у тому числі BRCA2) через фосфорилювання і активацію фактора транскрипції FOXM1. Регулює апоптоз шляхом фосфорилювання p53/TP53, MDM4 та PML. Фосфорилювання p53/TP53 в «Ser-20» за допомогою CHEK2 може полегшити інгібування MDM2, що приводить до накопичення активного p53/TP53. Фосфорилювання MDM4 може також зменшувати деградацію p53/TP53. Крім того, контролює транскрипцію проапоптотичних генів шляхом фосфорилювання фактора транскрипції E2F1. Будучи супресором пухлинного ростуі, він може також мати незалежну від пошкодження ДНК функцію в збірці мітотичних веретен за допомогою фосфорилювання BRCA1. Його відсутність може бути причиною хромосомної нестабільності, що спостерігається в деяких ракових клітинах

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Каталітична активність :

    ATФ + білок = АДФ + фосфопротеїн.

  • Кофактори:

    Магній

  • Тканинна специфічність:

    Висока експресія має місце в яєчках, селезінці, товстій кишці і лейкоцитах периферичної крові. В інших тканинах експресія низька.

  • Посттрансляційна модифікація:

    Фосфорильований. Фосфорильований в Ser-73 за допомогою PLK3 у відповідь на пошкодження ДНК, сприяючи фосфорилюванню в Thr-68 за допомогою ATM і контрольній точці переходу G2/M. Фосфорилювання в Thr-68 індукує гомодимеризацію. Аутофосфорилюється в Thr-383 і Thr-387 в сегментні активації/T-петлі у разі димеризації, після чого стає повністю активним і фосфорилює свої субстрати, такі як Cdc25C. Індуковане пошкодженням ДНК аутофосфорилювання в Ser-379 індукує CUL1-опосередковане убіквітинування і регулює проапоптичну функцію. Фосфорилювання в Ser-456 також регулює убіквітинування. Фосфорильований під дією PLK4.
    Убіквітинований. CUL1-опосередковане убіквітинування регулює проапоптичну функцію. Убіквітинування може також регулювати стабільність білка. Убіквітинований за допомогою RNF8 через «Lys-48»-зв'язане убіквітинування.

  • Участь у розвитку захворювань:

    Синдром Лі-Фраумені 2 (LFS2): Сімейний рак з високою пенетрантністю, який у класичному вигляді визначається наявністю пробанда, ураженого саркомою у віці до 45 років, який має родича першого ступеня, ураженого будь-яким онкологічним захворюванням у віці до 45 років, а інший родич першого ступеня – будь-яким онкологічним захворюванням у віці до 45 років або саркомою в будь-якому віці. Були запропоновані й інші клінічні визначення LFS (PubMed:8118819 і PubMed:8718514), і він отримав назву синдрому типу Лі-Фраумені  (LFL). В уражених родичів цих сімей розвивається різноманітний набір злоякісних новоутворень у незвично ранньому віці. 80% пухлин припадають на чотири типу раку, що розвиваються у носіїв мутації зародкової лінії TP53: рак молочної залози, саркома м'яких тканин і кісток, пухлини головного мозку (астроцитоми) і карциноми кори надниркових залоз. Менш частими є пухлини, що охоплюють карциному або папілому судинного сплетення до 15-річного віку, рабдоміосаркому у віці до 5 років, лейкемію, пухлину Вільмса, злоякісну філоїдну цитосаркому, рак товстої кишки і рак шлунка.
    Примітка: Захворювання викликається мутаціями, що впливають на ген, представлений у цьому запису.
    Рак простати (PC): Злоякісне новоутворення, що бере початок у тканинах простати. Більшість ракових захворювань простати є аденокарциномами, які розвиваються в ацинусах протоки передміхурової залози. Інші рідкісні гістологічні типи раку простати, які зустрічаються приблизно у 5% пацієнтів, включають дрібноклітинний рак, колоїдний рак, рак протоку передміхурової залози, перехідно-клітинний рак, плоскоклітинний рак, базально-клітинний рак, аденоїдно-кістозну карциному (базалоїд), перстнево-клітину карциному та нейроендокринну карциному.
    Примітка: Сприйнятливість пов'язана з варіаціями, що впливають на ген, представлений у цьому запису.
    Остеогенна саркома (OSRC): Саркома, що бере початок в остеобластах  і вражає кінці довгих кісток.
    Примітка: Ген, представлений у цьому записі, може бути залучений до патогенезу захворювання.
    Рак молочної залози (РМЗ): Поширене злоякісне утворення, що походить з епітеліальної тканини молочної залози. Новоутворення молочної залози можна розрізнити за їх гістологією. Інвазивний протоковий рак є найбільш поширеним типом. Рак молочної залози є етіологічно і генетично неоднорідним. Аналіз родоводів і частоти двостороннього захворювання дозволив виявиви важливі генетичні фактори. Мутації в більш ніж один локус можуть бути залучені в різних сім'ях або навіть в одному й тому самому випадку.
    Примітка: Сприйнятливість пов'язана з варіаціями, що впливають на ген, представлений у цьому запису.

  • Схожість послідовнестей:

    Належить до суперсімейства протеїнкіназ. Сімейство протеїнкіназ CAMK Ser/Thr. Підсімейство CHK2. Містить 1 домен FHA. Містить 1 домен протеїнкінази.

Детальніше в цій категорії: MMP11 »
Ви тут: Home