Інші гормони

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 26.09.2017
Неділя, 13 грудня 2015 11:57

Інші гормони

(1 Голосувати)

Як неодноразово підкреслювалось, у розвитку РМЗ величезну визначальну роль відіграють порушення гормонального балансу в організмі жінки, адже саме цей дисбаланс сприяє неконтрольованому розмноженню клітин тканин молочної залози та підвищує вірогідність їх мутацій. В процесах канцерогенезу в даному гормонозалежному органі, крім статевих гормонів, в більшій або в меншій мірі беруть участь також деякі інші мамотропні гормони, які за нормальних умов їх продукції, синтезу, зв’язування з рецепторним апаратом та вмістом в крові, є регуляторами розвитку та функціонування молочної залози. Серед нестатевих гормонів, найбільш значущими з точки зору процесів малігнізації клітин тканин молочної залози, розглядають, в першу чергу, пролактин, тиреоїдні гормони, інсулін. Проте, потрібно відмітити, що й досі в літературі немає одностайної думки щодо їх потенційних туморогенних ефектів щодо такого органу-мішені, як молочна залоза. Навпаки, доводиться констатувати існування контроверсійних поглядів на це питання, що спонукає до проведення широкомасштабних спеціалізованих досліджень як in vitro, так і in vivo. В даному підрозділі будуть представлені наявні в сучасній літературі дані щодо участі цих гормонів у процесах розвитку РМЗ.

Пролактин

Пролактин (PRL) – це білковий гормон, що виробляється головним чином спеціалізованими клітинами передньої долі гіпофіза (аденогіпофіз). Під час вагітності він виробляється також у слизовій оболонці матки, що відпадає, накопичується в навколоплідних водах.

Молекула PRL (мол. маса 23-kD) – це один поліпептидний ланцюг, побудований із 199 амінокислотних залишків, що має три дисульфідні зв’язки. Встановлена первинна структура PRL людини і декількох видів тварин. Видові відмінності в його хімічній будові нечисленні. N-кінцеве положення в поліпептидному ланцюгу PRL у людини і ряду тварин (свиня, кит) займає залишок лейцину, в інших тварин (вівця, велика рогата худоба) – залишок треоніну. С-кінцевим амінокислотним залишком у молекулі PRL незалежно від видової приналежності є залишок цистеїну. Молекула пролактину має досить стійку третинну структуру; майже 50% поліпептидного ланцюга знаходиться у вигляді a-спіралі. За хімічною будовою, фізико-хімічними і біологічними властивостями PRL схожий із соматотропіном і плацентарним лактогеном. Вважається, що ці три регуляторних білки розвинулися в процесі еволюції у результаті дуплікації гена з одного спільного попередника, що мав властивості пролактину.

Пролактин відіграє важливу роль у клітинному рості і диференціації молочної залози [1-32]. Зв’язування PRL з його рецептором активує кілька сигнальних шляхів, результатом чого є підвищення диференціювання, проліферації і виживання епітеліальних клітин молочної залози [4-6]. До його найбільш важливих фізіологічних функцій належить збільшення залози під час вагітності та індукція і підтримка вироблення молока під час лактації.

Хоча зазвичай PRL розглядають як гормон гіпофіза, його продукція і секреція не обмежується аденогіпофізом. Багато органів, таких як молочна залоза, передміхурова залоза, головний мозок, децидуальна оболонка і шкіра, також експресують PRL. Цей екстрагіпофізарний пролактин, ймовірно, бере участь у розвитку тканини молочної залози, дерматологічній біорегуляції й сприйнятті больових відчуттів [3]. PRL потрапляє в молочну залозу як із системного кровообігу, так і з локальних джерел. Продукція і секреція PRL регулюються в аденогіпофізі і в позагіпофізарних ділянках по-різному [7]. У нормальних фізіологічних умовах синтез і секрецію PRL гіпофізом тонічно інгібує гіпоталамус через низку інгібіторних факторів, серед яких дофамін є найбільш важливим [5, 7, 8]. Специфічний регулятор локальної продукції PRL досі не ідентифікований, хоча на цю роль пропонувалися інсулін, прогестерон і TGFb [7]. У молочній залозі PRL продукується як у стромальних, так і в епітеліальних клітинах. Проте хоча дуже мала кількість пролактину продукується локально, саме він є дуже важливим для формування пухлини у зв’язку з локальною доступністю [9, 10].

Сімейство з 6 ізоформ рецепторів пролактину (PRLR) опосередковує ефекти пролактину в тканинах людини. PRLR відносяться до класу I надродини рецепторів гемопоетичних цитокінів. Ідентифіковано кілька ізоформ рецептора пролактину людини, у тому числі довга форма, проміжна форма, двi коротких форми і розчинні ізоформи, всі вони генерується через сплайсинг mRNA [5]. П’ять ізоформ PRLR відрізняються тільки своїми С-термінальними цитоплазматичними доменами [11]. Три основні ізоформи рецепторів (довга – LF; коротка 1a – SF1a; коротка 1b – SF1b) регулює сам пролактин. Довга ізоформа відповідає за ріст і диференціювання, а роль коротких форм у рості клітин молочної залози ще належить визначити. Зв’язування PRL активує кілька сигнальних шляхів, які включають Jak-Stat, MAPK і MAPK [10]. Кінцевим результатом активації цих каскадів є диференціація, проліферація, виживання клітин і секреція [11].

Ці шість ізоформ по-різному експресуються в нормальних тканинах і злоякісних тканинах. Встановлено, що порушення оборотності PRLR в пухлинних клітинах молочної залози призводить до прискореної проліферації і збільшення інвазивного росту [12]. З іншого боку, антагонізм рецепторів пролактину призводить до зниження клоногенної здатності клітин РМЗ і потенціює дію цитотоксичних протипухлинних препаратів [13, 14]. Пухлини молочної залози експресують більш високі рівні PRLR в порівнянні з сусідньою здоровою тканиною [6, 7]. Навіть низькі рівні експресії рецепторів пролактину є адекватними для того, аби бути посередником дії PRL в клітинах РМЗ.

До біологічних ефектів PRL відносять проліферацію і диференціацію клітин молочної залози, початок і підтримання лактації, імунорегуляцію, осморегуляцію, поведінкові реакції тощо. Біологічні ефекти PRL опосередковуються його взаємодією з рецептором пролактину (PRLR). Оскільки PRLR також експресуються в цих тканинах, то така ко-експресія передбачає існування аутокринно-паракринної петлевої дії [8].

PRL відповідає за ріст і диференціювання нормальної молочної залози і відіграє певну роль в її малігнізації. Системно PRL функціонує як ендокринний фактор, але може також діяти аутокринним/паракринним чином у деяких інших тканинах. PRL збільшує проліферацію клітин і зменшує апоптоз у клітинах РМЗ [10], також діє як проангіогенний фактор [15]. Пролактин зв’язується з рецепторами на поверхні епітеліальних клітин, як у нормі, так і при РМЗ [10].

Концепція щодо участі пролактину в туморогенезі, в першу чергу при РМЗ,  була запропонована кілька десятиліть тому, в основному базуючись на результатах експериментальних досліджень [16].Релевантність екстраполяції цих результатів на організм людини викликала певні сумніви. Епідеміологічні дослідження, проведені у 80-х і 90-х роках минулого сторіччя, не дали змоги зробити остаточних висновків щодо кореляції між циркулюючими рівнями PRL і ризиком розвитку РМЗ [17, 18]. Крім того, клінічні дослідження свідчать, що зниження рівня циркулюючого PRL не покращує стан хворих на розповсюджений РМЗ [19].

Цей неоднозначний погляд на роль і місце PRL в канцерогенезі у людини був значно змінений за останнє десятиліття. Тепер вже є отримано багато свідчень на користь того, що високі рівні циркулюючого пролактину можна вважати одним із фактором ризику РМЗ [20, 21].

Пролактин синтезується пухлинними клітинами РМЗ людини в культурі і бере участь у функціонуванні аутокринної/паракринної стимулюючої петлі в тканині молочної залози. Як нормальні, так і злоякісні клітини молочних залоз містять і довгі, і короткі форми PRLR. Пролактин стимулює цитоскелетну реорганізацію і рухливість пухлинних клітин РМЗ, може також впливати на канцерогенез шляхом модуляції васкуляризації. В декількох епідеміологічних дослідженнях показано, що PRL може також функціонувати як фактор прогресії РМЗ людини [5].

Гіперпролактинемію, тобто стійке збільшення рівня пролактину у жінoк вище 530 млМО/л, тривалий час розглядають як етіологічний і прогностичний фактор РМЗ [20]. Крім того, гіперпролактинемія характерна майже виключно для пацієнтів із метастатичним РМЗ, було встановлено, що це важливий показник несприятливого прогнозу. Припускають, що й ендокринний, і аутокринний PRL беруть участь у канцерогенезі молочної залози людини.

Точний механізм, за допомогою якого зависокі рівні циркулюючого PRL призводять до збільшення ризику РМЗ, остаточно не встановлений. Так, PRL може сприяти розвитку РМЗ через сигнальний шлях JAK2/STAT5, а також може збільшити виживаність клітин РМЗ, стимулюючи генерацію нових ракових клітин і зменшення їх загибелі. Також PRL може посилити рухливість пухлинних клітин і сприяти, таким чином, поширенню злоякісного процесу. Крім того, пролактин бере участь у розвитку хіміорезистентності до цитотоксичних препаратів [7]. Підвищені рівні циркулюючого пролактину в жінок у постменопаузі, які отримували гормонозамісну терапію, пов’язані з підвищеним ризиком розвитку РМЗ [22].

Більш високі циркулюючі рівні пролактину можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком раку молочної залози in situ [19]. Підвищення рівня PRL у пацієнток з РМЗ у постменопаузі в порівнянні з таким в пременопаузі при визначенні пролактин-зв’язуючої здатності пухлинної тканини молочної залози найвище поглинання ПРЛ виявлено в тканинах жінок у постменопаузі [23]. Тому підвищений рівень ПРЛ, можливо, є маркером початку захворювання.

Рівень пролактину в крові істотно впливає не тільки на гормональний фон жінки, хворої на РМЗ, а й на рецепторний статус самої пухлини молочної залози. PRL здатний підвищувати вміст рецепторів естрогену і прогестерону в тканині пухлини молочної залози, а також проявляти прямий стимулюючий ефект на проліферативні процеси в органах-мішенях [24]. Оскільки мішенню пролактину є епітелій протоків у молочній залозі, то збільшення його вмісту сприяє посиленій проліферації епітелію, тим самим збільшуючи вміст пухлин з HER2/neu позитивним статусом.

Нещодавні дослідження виявили існування суттєвої взаємодії між системами естрогенів і пролактину. Естроген стимулює секрецію пролактину і може також спричиняти ап-регуляцію експресії гена рецептора пролактину людини і стимулювати посилення туморогенезу [7]. Пролактин може впливати на пухлинні клітини молочної залози через естрогенові рецептори, антиестрогени (тамоксифен) можуть блокувати рецептори пролактину [25].

Хоча в деяких дослідженнях, присвячених вивченню зв’язку між PRL і ризиком РМЗ, є припущення, що більш високі рівні циркулюючого пролактину можуть збільшувати ризик РМЗ, результати все ж неоднозначні [17, 18, 21, 26]. Тому питання про те, чи підвищений рівень пролактину насправді є однією з причин РМЗ, залишається відкритим для обговорення; якщо це так, то пролактин, ймовірно, має помірну силу ефекту.

Інсулін

Інсулін – пептидний гормон, що виробляється в підшлунковій залозі -клітинами острівців Лангерганса. Молекула інсуліну людини (мол. маса 5807 kD) складається з двох поліпептидних ланцюгів, що містять 51 амінокислотний залишок: A-ланцюг складається з 21 амінокислотного залишку, B-ланцюг утворений 30 амінокислотними залишками. Поліпептидні ланцюги з’єднуються двома дисульфідними містками через залишки цистеїну, третій дисульфідний зв’язок розташований в A-ланцюгу. У великих ссавців молекули інсуліну відрізняються за амінокислотним складом тільки в положеннях 8, 9 і 10 ланцюга А і в положенні 30 ланцюга В. Найближчим до людини є інсулін свині (різниця лише в амінокислоті в положенні 30 ланцюга В: у людини – тирозин, у свині – аланін).

Інсулін впливає на всі види обміну речовин в організмі, в першу чергу, це стосується обміну вуглеводів і ліпідів – посилення транспорту глюкози через клітинні мембрани. Як і всі інші, тканини молочної залози організму є інсулінозалежними щодо нормального розвитку і проліферації. Інсулін опосередковує свої ефекти через зв’язування з рецептором. Інсуліновий рецептор – це складний інтегральний білок клітинної мембрани, побудований з 2 субодиниць ( і ), причому кожна з них утворена двома поліпептидними ланцюжками. Інсулін з високою специфічністю зв’язується і розпізнається -субодиницею рецептора, яка при приєднанні гормону змінює свою конформацію. Це призводить до появи тирозинкіназної активності у субодиниці , що запускає розгалужений ланцюг реакцій з активації ферментів, який розпочинається із самофосфорилювання рецептора [45].

Хоча інсулін, у першу чергу, бере участь в регуляції вуглеводного, ліпідного та білкового обміну, він також відіграє важливу роль як фактор росту: стимулює процеси мітозу і міграції клітин та інгібує апоптоз [46]. Ці ефекти можуть посилюватися в умовах інсулінорезистентності з подальшими порушеннями регульованих інсуліном метаболічних шляхів. Загалом, метаболічні ефекти інсуліну, такі як транспорт глюкози, опосередковуються PI3K шляхом, у той час як мітогенні його ефекти включають активацію Ras та МАРК шляху [47, 48]. Специфічні інсулінові рецептори (IRs) присутні на поверхні більшості клітин, найбільше – на клітинах органів-мішеней інсуліну. IR є членом родини тирозинкіназних рецепторів і являє собою гетеротетрамер, що складається з двох екстрацелюлярних -субодиниць і двох трансмембранних -субодиниць, які пов’язані дисульфідними містками. Інсулін зв’язується з -субодиницями для активації тирозинкінази -субодиниць. Результатом ампліфікації тирозинкінази IR є швидке фосфорилювання низки білків, у т.ч. Shc адаптер білка 1 і члени родини IR субстрату – IRS. Один із них, IRS1, діє як інтермедіаторний низхідний док-білок і утворює каркас для подальшого розчленування сигнальних шляхів PI3K і MAPK. При інсулінорезистентності та гіперінсулінемії здатність до стимуляції PI3K шляху інсуліном втрачається, але посилюються активація МАРК та індуковане інсуліном пренілювання Ras [45, 48]. Різниця між обома сигнальними шляхами не є абсолютною і обов’язковою особливістю мітогенних ефектів інсуліну на пухлинні клітини [49, 50].

З біологічної точки зору, зв’язок між інсуліном і малігнізацією виправданий: так, гіперінсулінемія індукує проліферативні порушення тканин, обумовлені сильним анаболічним ефектом інсуліну, що призводить до стимуляції синтезу ДНК і проліферації клітин [49, 51]. Інсулін бере участь у стадії промоції туморогенезу молочної залози та прогресії до експресії метастатичного фенотипу, а не в ініціації та неопластичній трансформації епітеліальних клітин молочної залози [46, 50]. Експресія IRS1 збільшена в пухлинних тканинах молочної залози, причому особливо сильно в високодиференційованих пухлинах порівняно з низькодиференційованими [51].

Крім того, інсулін має сильний вплив на проліферацію естроген-залежних клітин РМЗ, про що свідчить перехрещення сигнальних шляхів естрогену та інсуліну [52-54]. Існує взаємодія між комплексом інсулін/рецептор інсуліну та незв’язаним ER, що відбувається через ліганднезалежну активацію ER [53]. Активація інсуліном Shc сигналінгу стимулює ферменти фарнезилтрансферазу і геранилгеранилтрансферазу, які беруть участь у трансферингу залишків ліпідів (фарнезил або геранилгеранил), у такі білки, як р21 [55]. Пренілювання р21 пов’язано зі збільшенням клітинної туморогенної активності [56]. До того ж, інсулін може діяти шляхом збільшення локальної продукції VEGF у пухлинній тканині молочної залози, що сприяє неоангіогенезу і васкуляризації пухлини [49]. Це, у свою чергу, може збільшувати гематогенне метастазування [45, 57]. Крім того, інсулін може сприяти продукції печінкового IGF-1 [58], який зв’язується з надлишково експресованими рецепторами IGF-1, розташованими на пухлинних клітинах молочної залози. Ці рецепторні тирозинкінази аутофосфорилюються при зв’язуванні з IGF-1 із наступною активацією низових сигнальних каскадів, які беруть участь у діленні клітин. До того ж, між рецепторами IGF-1 та ER відбуваються перехрещення сигнальних шляхів [47, 52].

Сигнальні механізми, за допомогою яких IGF-2, IGF-1 та інсулін можуть сприяти канцерогенезу, вивчаються дуже інтенсивно [52, 55, 56, 58]. Підвищена експресія пухлинами IGF2 асоційована з несприятливим прогнозом та більшою смертністю при РМЗ [59-61].

Система інсулін/IGF характеризується потужними мітогенними і проміграційними властивостями щодо клітин РМЗ [62-64], а високі рівні IGF-I в сироватці крові корелюють з підвищеним ризиком розвитку РМЗ, особливо у жінок в пременопаузі [54, 63]. Інсулін в концентраціях, що значно перевищують фізіологічні, може активувати не тільки IR, але й IGF1-R, які обидва активують подібні сигнальні шляхи (PI3K/Akt і MAPK) [54, 65], що регулюють проліферацію клітин, їх ділення, міграцію та апоптоз [50]. Співвідношення підтипів інсулінових рецепторів (IR- є більш мітогенним ніж IR-) може бути пов’язаним з поганим прогнозом у хворих на РМЗ [51, 66]. Також припускається, що IGF1R:IR гібридні рецептори можуть відігравати важливу роль у ростових процесах пухлинної тканини; однак, їх рівні, як правило, значно нижчі, ніж у холо-IGF1R і IRs, і вони, в першу чергу, реагують на IGF-1 [45]. Отже, їх значення залишається ще невизначеним.

За результатами досліджень на моделях in vitro та in vivo, а також клінічних спостережень висловлено припущення, що при РМЗ система IGF-1 проявляє свої ефекти за допомогою різноманітних ендокринних, паракринних і аутокринних сигнальних шляхів [58].

У багатьох дослідженнях та мета-аналізах отримано додаткові докази несприятливого прогнозу РМЗ у пацієнтів з маніфестним чи недіагностованим ЦД2 [57, 67, 68] або у хворих з різними формами порушень толерантності до глюкози, визначених за високим рівнем С-пептиду [69], збільшеним значенням індексу HOMA [70, 71] і низьким рівнем адипонектину [72]. Виявлено позитивний зв’язок між НОМА-інсулiнорезистентністю та ризиком РМЗ [46, 73]. Високі натщесерце концентрації інсуліну в сироватці крові та показники інсулінорезистентності також пов’язані з поганим прогнозом у жінок з раннім РМЗ [74]. Інсулінорезистентність ап-регулює IR- в пухлинних клітинах [66]. Гіперінсулінемія пов’язана з поганим прогнозом у жінок, хворих на РМЗ, навіть за відсутності діабету [75, 76].

Високі рівні циркулюючого інсуліну можуть бути важливим маркером та/або медіатором підвищеного ризику РМЗ у хворих на цукровий діабет 2 типу (ЦД2) [48, 70]. РМЗ, поєднаний з ЦД2, зазвичай не зустрічається у жінок в менопаузі, але чи це обумовлено сприятливим гормональним фоном, або віком початку і тривалістю впливу інсулінорезистентності, або тим, що гіперінсулінемія потрібна для промоції ініційованих епітеліальних клітин молочної залози, залишається невизначеним [68]. Питання заслуговує на увагу, в першу чергу, з точки зору профілактики РМЗ, адже ЦД2 все частіше діагностують в осіб підліткового і молодого дорослого віку [77, 78].

Гіперінсулінемія підсилює біодоступність IGF-1, який разом з інсуліном сприяють розвитку РМЗ [48]. Ризик РМЗ збільшений серед жінок, які мають підвищений рівень тестостерону, знижений рівень глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG) і, відповідно, підвищені рівні біодоступних андрогенів та естрогенів, що незв’язані з SHBG [47, 58]. Ці спостереження стали підґрунтям для припущення, що ризик РМЗ може бути більшим у жінок з підвищеним рівнем інсуліну в плазмі крові [48].

Питання щодо надійності застосування показників рівнів інсуліну та/або C-пептиду як біомаркерів РМЗ і досі залишається контроверсійним. Деякі дослідження підтверджують зв’язок між компонентами інсулінорезистентності і ризиком РМЗ [68, 69, 79], тоді як інші – ні [48, 76 ]. Так, навіть за умов застосування системного аналізу не виявлено суттєвої різниці між концентраціями інсуліну натщесерце чи рівнями С-пептиду у жінок з або без РМЗ; до того ж значення HOMA-IR були статистично вищими у жінок, хворих на РМЗ, порівняно з особами без цієї онкологічної патології [57, 70].

Загалом є думка, що ожиріння – це фактор ризику РМЗ у постменопаузі [53, 74, 75]. Але показники «метаболічно доброякісне ожиріння» і «метаболічно нормальна вага ожиріння», розроблені при вивченні ЦД2 та атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, пропонують новий підхід до розуміння зв’язків між ожирінням і РМЗ. Майбутні дослідження повинні зосередитися на відносинах між метаболічно загрозливим ожирінням і запаленням жирової тканини, щоб визначити рівень ризику РМЗ поза межами, встановленими на підставах визначення ожиріння через звичайний ІМТ [63, 71].

Існування специфічного причинно-наслідкового зв’язку між гіперінсулінемією та ризиком і прогресуванням РМЗ підтримує той факт, що метформін, який застосовується для пригнічення інсулінорезистентності і зменшення гіперінсулінемії, пов’язаний зі зниженням ризику РМЗ, і покращує відповідь на ад’ювантну хіміотерапію і результати лікування [57, 80]. Метформін також інгібує Src-опосередковану індукцію запального шляху, з пригніченням експресії IL-6 та активацією NF-B [63].

Однак більшість спеціалістів все ж схильна до наявності зв’язку між гіперінсулінемією та ризиком РМЗ. Необхідно підкреслити, що суперечливість результатів, можливо, є наслідком неуніфікованих методологічних підходів, дослідженнями різних молекулярних підтипів РМЗ, генетичними відмінностями між різними групами населення, а також гетерогенністю пухлин.

Тиреоїдні гормони

Гормони щитоподібної залози або тиреоїдні гормони (THs) – трийодтиронін (Т3) і тироксин (Т4) синтезуються у фолікулярних структурах щитоподібної залози (ЩЗ) і відрізняються за вмістом йоду. Ці фолікули ЩЗ заповнені в’язким секретом – колоїдом, до складу якого входить йодовмісний глікопротеїн йодтиреоглобулін із молекулярною масою майже 650000 (5 тис. амінокислотних залишків). Він є запасною формою Т3 і Т4. Всі йодовмісні гормони - це похідні L-тироніну, який синтезується в організмі з амінокислоти L-тирозину. Слід зазначити, що гормональною активністю наділені також 3,5,3'-трийодтиронін і 3,3'-дийодтиронін. Трийодтиронін – це біологічно активна форма гормонів ЩЗ. Від 1/3 до 1/5 загальної кількості THs потрапляє у кров відразу в формі T3, а все інше – у формі малоактивного T4, який у периферичних тканинах за участі селен-залежної монодейодинази перетворюється у T3.

T3 T4

                          T3                                                                                                                    T4

Рис. Хімічна структура трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4)

Тиреотропінрелізинг гормон (TRH), що секретується гіпоталамусом, і тиреотропін (TSH), що синтезується аденогіпофізом, є головними регуляторами синтезу і секреції гормонів щитоподібної залози. За принципом негативного зворотного зв’язку T4 і T3, у свою чергу, регулюють TRH і TSH шляхом безпосередньої дії на рецептори TSH (TSH-R), які експресуються на базолатеральній мембрані фолікулярних клітин ЩЗ.

Т3 і Т4 мають вирішальне значення в регуляції метаболічних процесів в організмі. Як і стероїдні гормони, вони здійснюють свої основні ефекти шляхом зв’язування зі специфічними нуклеарними рецепторами (TR), які регулюють експресію генів, що беруть участь у клітинній диференціації, рості і метаболізмі. Крім того, як стероїди, THs можуть впливати на активність клітин шляхом зв’язування з мембранними рецепторами [27]. Множинні біологічні ефекти THs залежать від внутрішньоклітинних рівнів Т3, який зв'язується з TR і здебільшого генерується в периферичних тканинах шляхом зовнішнього кільця дейодування T4 [28].

Тиреоїдні гормони відіграють важливу роль у морфогенезі функціонального диференціювання епітеліальних клітин молочної залози. Участь THs у розвитку та диференціації нормальної тканини молочної залози була визначена вже багато років тому [28]. На молочну залозу T3 діє через активацію наявних у ній TR, що викликає диференціацію і ріст лобулярного апарату подібним до естрогену чином [29, 30]. Ймовірно, що надлишок або нестача цього гормону має негативний вплив на цей процес [31]. Ще недостатньо вивчений механізм дії THs на молочну залозу, який може реалізовуватися різними шляхами: безпосередньо або ж через вплив на рецептори інших гормонів. Один із шляхів дії THs на молочну залозу включає регуляцію рецепторів пролактину. У період маммо- і лактогенезу підвищена метаболічна потреба молочної залози забезпечується високою концентрацією в ній THs, що досягається завдяки більшій активності інгібіторів їх зв’язування. THs важливі не для розвитку протокових структур молочної залози, а для її лобулярного апарату [27].

Гормони ЩЗ можуть брати участь не тільки в розвитку доброякісних і злоякісних захворювань самої ЩЗ, але й проявляти туморогенні ефекти щодо інших органів і тканин, зокрема, й молочної залози. Вони, можливо, опосередковані PAK3 і МАРК сигнальними каскадами і залучають також стимуляцію ангіогенезу через avb3 [27].

Молочна і щитоподібна залози, як гормонозалежні органи, чутливо реагують на зміни функціонування ендокринної системи. Необхідно підкреслити, що захворювання ЩЗ більш поширені серед осіб жіночої статі [32]. У хворих на РМЗ доволі часто діагностують різні порушення функції ЩЗ [33, 34]. Результати експериментальних, клінічних та епідеміологічних досліджень вказують на існування зв’язку між порушеннями ЩЗ і ризиком РМЗ, хоча й досі вони не є остаточними [35, 36]. Майже для кожної форми захворювання ЩЗ (вузлова гіперплазія, гіпертиреоз і рак щитовидної залози) було виявлено зв’язок із РМЗ [37, 38]; а також між РМЗ і аутоімунними та неаутоімунними захворюваннями ЩЗ [36]. Припущення, що гіпотиреоз внаслідок хвороби Хашімото можна розглядати як захисний фактор щодо РМЗ, не отримало підтвердження в інших дослідженнях [27]. Крім того, не знайшли подальшої підтримки й висновки щодо більш високої частоти захворювань ЩЗ, таких як гіпотиреоз, гіпертиреоз або аутоімунний тиреоїдит (хвороба Грейвса, тиреоїдит Хашимото) серед хворих на РМЗ або пацієнтів із доброякісними пухлинами молочної залози [33, 39, 37]. В той же час показано, що зменшення рівня вільних Т3 і Т4 у сироватці крові, що не залежить від змін вмісту сироваткового вільного E2, може бути одним із факторів ризику РМЗ. Крім того, сироваткові рівні FT3, TPOAb і TgAb значно вищі у пацієнтів із РМЗ [38, 40].

Епідеміологічні дослідження показали можливий зв’язок між дисфункцією щитовидної залози і РМЗ [32]. Хворі на РМЗ у постменопаузі мають значне збільшення THs, тому припускають, що дисбаланс між естрадіолом і Т3 сприяє розвитку РМЗ, навпаки, гіпертиреоз був пов’язаний зі зниженням захворюваності на РМЗ [30]. Збільшення виживаності хворих на РМЗ з гіпертиреозом пояснюють протекторною дією останнього за рахунок збільшення зв’язуючого глобуліну і зниження стимуляції естрогенами тканин молочної залози [28]. За результатами широкомасштабного мета-аналізу не виявлено статистично значимого зв’язку між THs-замісною терапією і ризиком РМЗ [35].

Тиреоїдні гормони впливають на диференціацію нормальних клітин молочної залози і на проліферацію клітин РМЗ [31]. Рівні THs пов’язані з ризиком РМЗ. Високий рівень Т3 у жінок в постменопаузі позитивно корелює з ризиком РМЗ доза-залежним чином: у разі гіпертиреозу це співвідношення було виявлено у жінок, хворих на РМЗ, в стані постменопаузи, але не пременопаузи [30]. У жінок в постменопаузі, хворих на РМЗ, спостерігається значне збільшення співвідношення THs/Е2, відповідно дисбаланс між Е2 і Т3 сприяє розвитку РМЗ; навпаки, гіпертиреоз був пов’язаний зі зниженням захворюваності на РМЗ [28].

Як класичні рецептори стероїдних гормонів (ER; PR), що зазвичай використовують як предикативні маркери, рецептори тиреоїдних гормонів (TRs) є членами надродини нуклеарних гормональних рецепторів, які діють шляхом транскрипційної cis-регуляції генів-мішеней. Тим не менш, точна роль як TRs, так і THs при РМЗ залишається досі не з’ясованою. Експресія TRs спостерігається майже в 79% випадків РМЗ. Крім того, TRs пов’язані з такими клініко-патологічними показниками, як розмір пухлини, стадія процесу, залучення лімфатичних вузлів, статус гормональних рецепторів [41]. Крім того, TRs регулюють безліч генів, у тому числі й тих, що беруть участь в опосередкуванні процесів диференціації, проліферації та апоптозу клітин [42, 43].

Істотні зміни профілю експресії рецепторів THs свідчать про можливу дерегуляцію, яка може виконувати роль тригеру розвитку РМЗ. Так, TR-b як нуклеарний рецептор присутній при доброякісних проліферативних захворюваннях і карциномі in situ, а як цитоплазматичний – у нормальній молочній залозі та інфільтративних карциномах. Найбільш високий індекс проліферації спостерігається при карциномі in situ, а при інфільтративних карциномах виявлена зворотна кореляційна залежність між цим індексом і експресією TR-a [29].

Рецептори тиреоїдних гормонів можуть стати новими альтернативними біомаркерами, особливо для пухлин, негативних за рецепторами гормонів, або у хворих на тричі негативний РМЗ. Експресія TR-β в пухлинах з мутацією BRCA1 пов’язана з тривалішою загальною виживаністю у хворих на тричі негативний РМЗ [44]. З огляду на високий відсоток BRCA1 асоційованих випадків РМЗ, оцінка експресії TRs у цих хворих може виявитися доречною з точки зору індивідуалізації лікування та розробки нових методик терапії спеціально для хворих на РМЗ, які мали BRCA1 мутацію. 

Останнє редагування Неділя, 13 грудня 2015 20:51
Ви тут: Home