Cтатеві гормони

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 26.09.2017
Понеділок, 14 грудня 2015 05:27

Cтатеві гормони

(2 голосів)

Як вже було підкреслено раніше, розвиток молочної залози відбувається під впливом цілого комплексу факторів, але провідну роль у цьому процесі відводять генетичній інформації та впливу гормонів. Особливе і найважливіше місце в регуляції функцій молочна залози, як гормонально залежного органа-мішені, відіграють статеві гормони (естрогени, андрогени і прогестерон). Саме дисбаланс цих гормонів в організмі, викликаний внутрішніми і зовнішніми факторами, є основною, але не єдиною причиною розвитку різних патологічних процесів у молочній залозі, в тому числі і в першу чергу процесів малігнізації. 

Eстрогени

Естрогени – загальна збірна назва підкласу стероїдних гормонів, що виробляються, в основному, фолікулярним апаратом яєчників у жінок. У невеликих кількостях естрогени виробляються також яєчками у чоловіків і корою наднирників в обох статей. До естрогенів належать: естрадіол (утворюється у фолікулах яєчників), естріол (гормон плаценти) і естрон (синтезується в корі надниркових залоз).

Рис. 2 Эстрадиол Рис. 2 Эстриол Рис. 2 Эстрон

Рис. 2. Хімічна структура естрадіолу (І), естріолу (ІІ) та естрону (ІІІ)

Найбільш важливим і поширеним естрогеном, що секретується яєчниками, є естрадіол (E2). Починаючи зі статевого дозрівання і до настання менопаузи, рівень естрадіолу регулярно коливається протягом менструального циклу, досягаючи піку безпосередньо перед овуляцією. Після овуляції E2 у поєднанні з прогестероном змінює ендометрій матки в очікуванні імплантації заплідненої яйцеклітини. Під час вагітності до естрадіолу яєчників додається ще й естрадіол, що секретується плацентою. У пубертатний період E2 стимулює ріст і розвиток молочних залоз та тканин, що їх оточують. У підлітковому й дорослому віці він підвищує нормальну проліферацію клітин молочної залози, а також збільшує швидкість ділення пухлинних клітин у разі захворювання на РМЗ. Рання дія естрадіолу або гормонів, які його імітують, впливає на розвиток фетальних структур молочної залози, що може стати підґрунтям для розвитку схильності тканини залози до розвитку раку в більш пізньому віці [1].

Як й інші естрогени, E2 впливає на активність клітин, головним чином, шляхом зв’язування з нуклеарними рецепторами естрогенів (ERα і ERβ), що призводить до змін в експресії багатьох генів, які беруть участь у процесах проліферації клітин, трансдукції клітина-сигнал й інгібіції апоптозу [2]. Крім того, естрадіол може спричинювати більш швидкі негеномні ефекти на клітинні сигнальні шляхи завдяки взаємодії з мембранними рецепторами клітини і мембранами мітохондрій [3].

Естріол (E3) – це естроген, який, в основному, виявляють у значній кількості під час вагітності, оскільки секретується плацентою. Більш високі рівні естріолу в період внутрішньоутробного розвитку плода пов’язані з більш високою масою тіла при народженні, що, у свою чергу, пов’язано з підвищеним ризиком розвитку РМЗ у подальшому житті [4].

Естрон (E1) – естроген, який присутній у тканині молочної залози (як і в багатьох інших тканинах) та сечі в значних концентраціях у жінок у постменопаузі. Високі рівні циркулюючих естрону (а також й естрадіолу) в кровотоці пов’язані з підвищеним ризиком РМЗ у жінок в постменопаузі. Продукція E1 в менопаузі відбувається, насамперед, у результаті метаболізму андрогенів [5].

Стероїдні гормони яєчника – естрогени (E) і прогестерон (P) – мають вирішальне значення в процесах росту і проліферації молочної залози під час нормального її розвитку, водночас рівень активності яєчників є одним з основних факторів ризику РМЗ [6-8]. Менструальний цикл і вагітність у здорових жінок, що змінюють їх гормональний баланс, спричинюють зміни рівнів циркулюючих E i P, що, своєю чергою, призводить до значних морфологічних змін у молочних залозах. Цей вплив і той факт, що дія екзогенних гормонів, таких як використання прогестинів у гормонзамісній терапії (ГЗТ) чи застосування оральної контрацепції, пов’язані з підвищеним ризиком РМЗ, підкреслює важливість розуміння молекулярних механізмів сигналінгу естрогену і прогестерону, як в нормальній молочній залозі, так і в процесі розвитку та прогресування РМЗ [9-11].

Важливо зазначити, що через обмежений доступ до нормальної тканини молочної залози людини більшість сучасних знань про механізми дії цих гормонів сформувалася в результаті досліджень на експериментальних моделях тварин та клітинних лініях, і дані щодо цих механізмів у людини багато в чому все ще потребують підтвердження.

Фундаментальна роль стероїдних гормонів яєчників у процесі проліферації молочної залози підкреслює необхідність вивчення механізму їх дії. Доведено, що Е і Р діють через цілий ряд складних взаємодій і механізмів, прямо або опосередковано регулюють проліферацію і апоптоз, включаючи геномний і негеномний сигналінг та вплив факторів росту [12, 13]. Ці механізми ускладнюються існуванням як декількох функціонально різних ізоформ рецепторів, так і різними посттрансляційними модифікаціями рецепторів [14-16].

Зростаюча кількість експериментальних та клінічних даних підтверджує роль впливу Е і Р (ендогенних і екзогенних) як ключового фактора ризику РМЗ. Крім того, взаємодія між ER, PR і BRCA1 і регуляцією стероїдними гормонами структури молочної залози можуть сприяти такому гормонасоційованому підвищеному ризику РМЗ [17]. Незважаючи на ризик РМЗ, пов’язаного з ГЗТ, вона, як і раніше, залишається однією з найбільш часто застосованих схем лікування. Розуміння того, як стероїдні гормони та їх синтетичні аналоги медиюють проліферативні процеси в молочній залозі і сприяють ризику РМЗ, важливе для розробки нових засобів таргетної терапії [6, 8, 18].

Згідно з класифікацією Міжнародного агентства з вивчення раку (IARC) естрадіол віднесено до групи 1 хімічних канцерогенів. Епідеміологічні дані довели, що у жінок естрогени є етіопатогенетичним фактором РМЗ [6, 8]. Так, висока щільність тканини залози, підвищений рівень естрогенів у плазмі крові, пізня менопауза, раннє менархе, пізній вік перших пологів із народженням живої дитини пов’язані з підвищеним ризиком РМЗ. Індекс маси тіла (ІМТ) в постменопаузі і збільшення ваги в жінок у пременопаузі також пов’язані з підвищеним ризиком РМЗ. Можливий механізм цього зростання ступеня ризику полягає у підвищеній експресії ароматази, ферменту, який перетворює андрогени в естрогени і опосередковує збільшення концентрації естрогенів у плазмі крові [19].

Геномні дії естрогенів опосередковуються рецепторами естрогенів (ERs), які є білками, що зв’язують естрогени з високими рівнями спорідненості і специфічності [2, 18]. Ці рецептори належать до родини нуклеарних рецепторів гормонів, до яких відносять також рецептори, що зв’язуються з іншими стероїдними гормонами, гормонами щитоподібної залози і ретиноїдами, а також такі рецептори, як PPAR, FXR, і LXR, що є посередниками метаболічних процесів. Крім того, сюди відносять і багато так званих «орфаних» рецепторів, для яких ліганди не визначені. Всі ці рецептори функціонують як ліганд-модульовані фактори нуклеарної транскрипції.

Ідентифіковано дві молекули ER: оригінальний ERa і ERb. Основними компонентами є С домен (ДНК-зв’язуючий), що зв’язується з високою спорідненістю і специфічністю до послідовностей ДНК, регулюючи швидкості транскрипції генів-мішеней, та Е домен (ліганд-зв’язуючий), що зв’язується з естрогенами і його аналогами [7, 15, 20].

Естрогени можуть бути пов’язані з розвитком РМЗ de novo, або через рецептор-залежні, або рецептор-незалежні механізми [18]. Один із найбільш вивчених механізмів полягає в тому, що Е через певні процеси в рецепторах естрогенів збільшуює проліферацію клітин, що, своєю чергою, полегшує і сприяє розвитку злоякісної пухлини. Із збільшенням кількості поділів клітин одночасно й на рівні з цим зростає вірогідність «помилкових» реплікацій ДНК. Репарація мутацій відбувається менш ефективно при швидкому поділі клітин, який зменшує час, доступний для відновлення. У клітинах, що швидко діляться, аддукти ДНК або розриви можуть перетворюватися у фіксовані мутації і передаватися дочірнім клітинам. Поділ клітин створює умови для виникнення мітотичних рекомбінацій (наприклад, не-диз’юнкція, генна трансформація), які можуть викликати помилки, здатні передаватися дочірніми клітинами, і можуть бути більш складними, ніж ті, що є результатом однієї мутації. Поділ клітин необхідний для перетворення аддуктів чи будь-якого одноланцюгового пошкодження ДНК у пропуски або мутації. Рецептор-медійовані події можуть активувати протоонкогени або онкогени, чия активність може бути синергічною щодо інших мутацій. Фіксація первинної мутагенної події і втрата алелі дикого типу пухлинних генів-супресорів обов’язково потребує поділу клітин [7, 14, 21, 22].

Естрогени і більшою мірою прогестагени в поєднанні з естрогенами збільшують швидкість проліферації незрілих і зрілих клітин тканин молочної залози людини. Проліферація клітин найбільша у залозі дорослої жінки, коли рівні естрадіолу і прогестерону найвищі [7, 8, 12].

Сучасні уявлення про механізми патогенезу РМЗ будуються на поєднанні молекулярних, генетичних та гормональних концепцій. Так, генетична варіабельність генів, що кодують ферменти, які беруть участь у біосинтезі естрогену або його екскреції, може впливати на тип чи кількість стероїдних естрогенів, що діють на клітини-мішені [1, 3, 11]. Ендогенні й екзогенні естрогени можуть метаболізовуватися до активних форм, що можуть зв’язуватися з макромолекулами, в тому числі ДНК і білками (наприклад, тубулін). Генетична варіабельність у генах, що кодують специфічні ферменти детоксикації, може вплинути на кліренс потенційно генотоксичних метаболітів естрогену. Крім того, генетична варіабельність у генах, що кодують ERα або ERβ, може впливати на зв’язування естрогенів з його рецептором на самому рівні рецепторів або на рівні передачі сигналу до рецепторів [2, 14, 23]. Роль генетичної варіабельності у метаболізмі прогестерону або сигналінгу, хоча й не так інтенсивно вивчена, може також сприяти розвитку РМЗ [9].

Рис. 1 Fig1

Рис. 3. Схема участі естрогенів у патогенезі РМЗ. Формування естрогенів відбувається шляхом ароматизації андрогенів в естрогени. Процес канцерогенезу включає естроген-рецептор залежні та незалежні ефекти (Yager J.D., Santen R.J. Mechanisms Relating Estrogens to Breast Cancer. 2012)

Як це представлено на Рис. 3, естрогени можуть стимулювати проліферацію шляхом нуклеарних транскрипційних ефектів, які призводять до пухлинної ініціації і прогресії. Антиапоптичні ефекти також можуть бути опосередковані транскрипційними ефектами. На епігенетичні механізми впливають рецептор-медійовані процеси, залучені до розвитку гормонорезистентності в клітинах пухлини молочної залози [4]. Екстрануклеарні ефекти, опосередковані активацією ER, спричиняють активацію мітоген-активованої протеїнкінази (MAP-кіназа). Як доказ посередництва екстрануклеарного впливу на процеси в ядрі, активована MAP-кіназа утворює комплекс з ERa в ядрі і медіює транскрипцію певного набору генів [15, 24]. Пропроліферативний ефект MAP-кінази в цих умовах, ймовірно, сприяє ініціації та промоції ефектів естрадіолу. Естрадіол діє на ERs в мітохондріях, викликаючи порушення метаболізму і потенційно інгібує апоптоз [11].

Естрогени можуть брати участь у розвитку РМЗ не через нерецепторний шлях, а через генотоксичні механізми, в чому значну роль відведено E2/E1 метаболізму та їх катехол-метаболітам. Естрадіол і/чи естрон гідроксилються або в C-2 або в С-4 положенні до відповідного катехол-естрогену, який потім окислюється через проміжний продукт семіхінон до естроген-хінону, який може ковалентно зв’язуватися з ДНК. Навпаки, катехол-естроген і/або естроген-семіхінон може пройти редокс-цикл з утворенням супероксидних радикалів, які, своєю чергою, можуть пошкоджувати ДНК. Фермент(и) 4-гідроксиестрадіол і 4-гідроксиестрон, що здатні генерувати катехол-естрогени, експресуються у жінок, хворих на РМЗ [6, 12].

Естрадіол і естрон можуть розпадатися в молочній залозі та інших тканинах до різних метаболітів, один з яких – 2-гідроксиестрон – корелює зі зниженим ризиком розвитку РМЗ, а інший – 16a-гідроксиестрон – навпаки, пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку РМЗ. Важливішим ніж абсолютні рівні цих двох метаболітів може бути саме їхнє співвідношення. Більш високі рівні 2-гідроксиестрону відносно рівнів 16a-гідроксиестрону мають протекторну дію. Багато факторів, у тому числі й дієта, можуть вплинути на відносні співвідношення цих двох метаболітів [6, 12].

На теперішній час залишається відкритим питання щодо ступеня внеску як E2/E1 метаболізму, так і ER-медійованого сигналінгу окремо у формування злоякісних пухлин молочної залози [11].

Необхідно підкреслити, що в останні роки значну увагу приділяються участі miRNAs в реалізації канцерогенних ефектів E при РМЗ. Естрогени є ключовими регуляторами біосинтезу miRNAs в пухлинних клітинах РМЗ [6]. E2 та інші ліганди, що зв’язуються з ER, пригнічують або стимулюють експресію miRNA в пухлинних клітинах РМЗ людини та посттранскрипційно регулюють експресію протеїнів. Аберантна експресія miRNA виявлена при естрогензалежному РМЗ, крім того, ряд miRNAs виступають в якості даун-регуляторів ERa [26].

Відомості про залучення ER сигналінгу при РМЗ призвело до розробки стратегій лікування і профілактичних заходів, заснованих на специфічному втручанні в цей процес. Що ж стосується профілактики, то тамоксифен знижує ризик РМЗ у жінок в пре- і в постменопаузі. На відміну від цього, інгібітори ароматази запобігають розвитку РМЗ тільки в жінок у постменопаузі, оскільки переривання негативного зворотного зв’язку скасовує їх здатність блокувати продукцію естрогенів у жінок в пременопаузі. Аналогічно, той факт, що оксидативний метаболізм Е2/E1 може сприяти РМЗ, свідчить на користь того, що профілактичні стратегії, спрямовані на зменшення утворення реактивних метаболітів хінону, можуть знизити частоту і/або прогресування РМЗ [12, 13, 19, 22, 23].

Андрогени

До андрогенів відносять наступні гормони: тестостерон, дигідротестостерон, андростерон, андростендіон та андростендіол. Андрогени – це збірна назва групи стероїдних чоловічих статевих гормонів, що виробляються статевими залозами (сім’яниками у чоловіків та яєчниками у жінок) і корою наднирників. За біологічною активністю андрогени умовно ділять на три групи: активні – це тестостерон і дигідротестостерон, слабкоактивні – андростерон, інші – неактивні. 

Рис. 4 Тестостерон

Рис. 4. Хімічна структура тестостерону

Андрогени відіграють важливу фізіологічну роль в організмі жінок і в той же час вони можуть бути причетні й до патології молочної залози. Ризик розвитку РМЗ, окрім дисбалансуестрогеніві певних прогестинів,обумовлений певною міроюпорушеннямипродукції андрогенів, у першу чергутестостерону (T). Баланс між стимулюючими ефектами естрогенів та інгібуючими ефектами андрогенів є критичним фактором, який регулює проліферацію клітин молочної залози в нормальних і пухлинних тканинах [7, 8, 27].

Агоністи андрогенів, такі як T і дигідротестостерон (DHT), діють шляхом зв’язування з внутрішньоклітинними рецепторами андрогенів (AR), що відносяться до нуклеарних рецепторів, і включають класичне зв’язування ДНК, зв’язування гормону і активацію доменів [28]. Експресія AR як у нормальному епітелії молочної залози, так і в більшості штамів і клітинних ліній її пухлин є доволі високою [29]. В клітинах епітеліюAR співлокалізуются з рецепторами естрогенів і прогестерону, але в стромі чи міоепітелії вони не виявлені [28, 30].

Щодо безпосередньої участі андрогенів у канцерогенезі молочної залози, то ці уявлення базуються на присутності AR в більшості випадків РМЗ [31, 32]. Є припущення, які ґрунтуються на результатах клінічних досліджень, про те, що андрогени через зв’язування зі своїми рецепторами можуть безпосередньо і самостійно спричиняти розвиток пухлин зі специфічними клінічними ознаками [33]. Так, значна кількість слабко диференційованих карцином молочної залози є ЕR і PR-негативними, але AR-позитивними [34]. Експресія AR в пухлинній тканині розглядається як показник потенційно низької злоякісності [35-37].

Необхідно підкреслити, що особлива складність полягає у відділенні потенційних прямих наслідків циркулюючого тестостерону від потенційної можливості процесу його ароматизації з утворенням естрадіолу [8, 38]. Отже, щодо механізмів участі андрогенів у проліферації епітелію молочної залози та/або у ризику захворюваності на РМЗ, то вони потребують подальших досліджень.

Прогестерон

Прогестерон (Р) – стероїдний жіночий статевий гормон, який синтезується в організмі з холестерину. Будучи проміжним продуктом при біосинтезі всіх стероїдних гормонів, Р може утворюватися в будь-яких секретуючих їх тканинах. Основні місця синтезу Р у людини – це жовте тіло яєчників, де продукція Р регулюється лютеїнізуючим гормоном гіпофіза, та наднирники. У крові прогестерон знаходиться, головним чином, у вигляді комплексів з білками. 

Рис. 5 Прогестерон

Рис. 5. Хімічна структура прогестерону

Прогестерон є основним природним гормоном із класу стероїдів, що іменуються «прогестини» або «прогестогени» [39]. P секретують яєчники під час наступної після овуляції фази менструального циклу (лютеїнова фаза), якщо яйцеклітина не запліднена. Проте якщо яйцеклітина запліднена і настає вагітність, P секретується протягом перших кількох тижнів яєчниками, а потім, протягом усього терміну вагітності, плацентою. Прогестерон має вирішальне значення щодо декількох аспектів розвитку молочної залози. Незважаючи на те, що естрадіол ініціює розвиток протокової системи молочної залози в період статевого дозрівання і в підлітковому віці, саме прогестерон має вирішальне значення для подальшого розгалуження дуктальної системи. Під час вагітності P (поряд із пролактином) відіграє важливу роль у дозріванні молочних альвеол, структур, які мають вирішальне значення для продукції й секреції молока під час лактації. Швидке падіння рівня секреції P після пологів є одним із ключових сигналів, що запускають продукцію та вивільнення молока у відповідь на смоктання [39, 40].

Передбачається, що P пов’язаний із підвищеним ступенем проліферації, враховуючи, що в лютеїнову фазу, коли рівні P високі, проліферація епітеліальних клітин молочної залози також є високою. Крім того, P медіює естроген-індуковану проліферацію в нормальних клітинах молочної залози [41]. Отже, Р розглядається як вкрай важливий регулятор не тільки проліферації клітин, але й одночасно активації стовбурових клітин в дорослій молочній залозі [42, 43]. Pецептори прогестерону (PR) відповідальні за сигналінг при промоції росту прогестинами епітелію молочної залози як у нормальних умовах, так і в процесі малігнізації [42, 44-46]. Рецепторний апарат Р бере безпосередню участь в регуляції кінетики транскрипційних відповідей через ацетилювання, фосфорилювання та ядерну ретенцію [9, 43, 47], транскрипційна активність PR контролюється посттранскрипційними модифікаціями [44, 48]; дві мішені – активатор рецептора ліганда NfκB та Wnt4 – слугують як нижчі паракринні медіатори індукованих PR процесів відповідно клітинної проліферації та активації стовбурових клітин [43, 49].

На даному етапі більшість популяційних досліджень як у пре-, так і в постменопаузі не виявили з високою статистичною вірогідністю значного зв’язку між прогестероном і ризиком РМЗ [50-52]. Проте, суттєві різниці встановлені у фармакологічних властивостях, внутрішньоклітинній дії та клінічних ефектах прогестогенів при їх застосуванні у гормонотерапії жінок у пост менопаузі [53].

Як це представлено на Рис. 3, естрогени можуть стимулювати проліферацію шляхом нуклеарних транскрипційних ефектів, які призводять до пухлинної ініціації і прогресії. Антиапоптичні ефекти також можуть бути опосередковані транскрипційними ефектами. На епігенетичні механізми впливають рецептор-медійовані процеси, залучені до розвитку гормонорезистентності в клітинах пухлини молочної залози [4]. Екстрануклеарні ефекти, опосередковані активацією ER, спричиняють активацію мітоген-активованої протеїнкінази (MAP-кіназа). Як доказ посередництва екстрануклеарного впливу на процеси в ядрі, активована MAP-кіназа утворює комплекс з ERa в ядрі і медіює транскрипцію певного набору генів [15, 24]. Пропроліферативний ефект MAP-кінази в цих умовах, ймовірно, сприяє ініціації та промоції ефектів естрадіолу. Естрадіол діє на ERs в мітохондріях, викликаючи порушення метаболізму і потенційно інгібує апоптоз [11].

Естрогени можуть брати участь у розвитку РМЗ не через нерецепторний шлях, а через генотоксичні механізми, в чому значну роль відведено E2/E1 метаболізму та їх катехол-метаболітам. Естрадіол і/чи естрон гідроксилються або в C-2 або в С-4 положенні до відповідного катехол-естрогену, який потім окислюється через проміжний продукт семіхінон до естроген-хінону, який може ковалентно зв’язуватися з ДНК. Навпаки, катехол-естроген і/або естроген-семіхінон може пройти редокс-цикл з утворенням супероксидних радикалів, які, своєю чергою, можуть пошкоджувати ДНК. Фермент(и) 4-гідроксиестрадіол і 4-гідроксиестрон, що здатні генерувати катехол-естрогени, експресуються у жінок, хворих на РМЗ [6, 12].

Естрадіол і естрон можуть розпадатися в молочній залозі та інших тканинах до різних метаболітів, один з яких – 2-гідроксиестрон – корелює зі зниженим ризиком розвитку РМЗ, а інший – 16a-гідроксиестрон – навпаки, пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку РМЗ. Важливішим ніж абсолютні рівні цих двох метаболітів може бути саме їхнє співвідношення. Більш високі рівні 2-гідроксиестрону відносно рівнів 16a-гідроксиестрону мають протекторну дію. Багато факторів, у тому числі й дієта, можуть вплинути на відносні співвідношення цих двох метаболітів [6, 12].

На теперішній час залишається відкритим питання щодо ступеня внеску як E2/E1 метаболізму, так і ER-медійованого сигналінгу окремо у формування злоякісних пухлин молочної залози [11].

Необхідно підкреслити, що в останні роки значну увагу приділяються участі miRNAs в реалізації канцерогенних ефектів E при РМЗ. Естрогени є ключовими регуляторами біосинтезу miRNAs в пухлинних клітинах РМЗ [6]. E2 та інші ліганди, що зв’язуються з ER, пригнічують або стимулюють експресію miRNA в пухлинних клітинах РМЗ людини та посттранскрипційно регулюють експресію протеїнів. Аберантна експресія miRNA виявлена при естрогензалежному РМЗ, крім того, ряд miRNAs виступають в якості даун-регуляторів ERa [26].

Відомості про залучення ER сигналінгу при РМЗ призвело до розробки стратегій лікування і профілактичних заходів, заснованих на специфічному втручанні в цей процес. Що ж стосується профілактики, то тамоксифен знижує ризик РМЗ у жінок в пре- і в постменопаузі. На відміну від цього, інгібітори ароматази запобігають розвитку РМЗ тільки в жінок у постменопаузі, оскільки переривання негативного зворотного зв’язку скасовує їх здатність блокувати продукцію естрогенів у жінок в пременопаузі. Аналогічно, той факт, що оксидативний метаболізм Е2/E1 може сприяти РМЗ, свідчить на користь того, що профілактичні стратегії, спрямовані на зменшення утворення реактивних метаболітів хінону, можуть знизити частоту і/або прогресування РМЗ [12, 13, 19, 22, 23].

Останнє редагування Понеділок, 14 грудня 2015 05:27
Ви тут: Home