EGLN1

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 26.09.2017

Ген EGLN1

Опис гена

  • Назва гена:

    EGLN1

  • Повна назва гена:

    egl-9 family hypoxia-inducible factor 1

  • Синонім назви гена:

    C1orf12, HPH2; PHD2; SM20; ECYT3; HALAH; HPH-2; HIFPH2; ZMYND6

  • Хромосома:Цитобенд: 1:q42.1
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 231,363,751-231,425,044
  • Кількість варіантів сплайсінгу: C1orf12, HPH2; PHD2; SM20; ECYT3; HALAH; HPH-2; HIFPH2; ZMYND6
  • Опис гена і білка:

    Білок, що кодується цим геном, каталізує посттрансляційне формування 4-гідроксипроліну в індуцибельному гіпоксією факторі (HIF) альфа білків. HIF є транскрипційним комплексом, якому належить центральна роль в гомеостазі кисню у ссавців. Цей білок діє як сенсор клітинного кисню, і модифікація пролілгідроксилюванням, в разі нормальної концентрації кисню є ключовою регулятивною подією, націленою на субодиницю HIF для протеосомної деструкції шляхом убіквітиляції комплексу Гіппеля-Ліндау. Мутації в цьому гені асоціюються із сімейним еритроцитозом типу 3 (ECYT3).

  • Тип гена:

    кодування білка

  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Egl дев'ять гомолог 1

  • Субклітинна локалізація:

    Цитоплазма, ядро
    Примітка: Переважно цитоплазматичний. Переміщається з ядра в цитоплазму і назад. (PubMed:19631610). Для ядрового експорту потрібно, щоб XPO1 був функціональним.

  • Функції білка:

    Клітинний кисневий сенсор, який за нормоксичних умов каталізує посттрансляційне формування 4-гідроксипроліну в індуцибельованому гіпоксією факторі (HIF) альфа білків. Гідроксилює специфічний пролін, притаманний доменам кисень-залежної деградації (ODD) (N-кінцевий – NODD і С-кінцевий – CODD) HIF1A. Крім того, гідроксилює HIF2A. Надає перевагу сайту CODD як для HIF1A, так і для HIF1B. Після цього гідроксильовані HIF спрямовуються для протеасомної деградації через комплекс убіквітинування Гіппеля-Ліндау. В умовах гіпоксії реакція гідроксилювання послаблюється, внаслідок чого HIF мають можливість уникати деградації, що спричиняє їх транслокацію в ядро​​, гетеродимеризацію під дією HIF1B і підвищення експресії генів, індукованих гіпоксією. EGLN1 є найважливішим ізоферментом при нормоксії, шляхом регулювання стабільності HIF1 він бере участь у різних процесах, на які впливає гіпоксія, таких як ангіогенез у сітківці і функціонування серця. Цільові білки преференційно визначаються через мотив LXXLAP.

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Структура субодиниць:

    Мономер. Взаємодіє з ING4; взаємодія інгібує гідроксилювання білків альфа HIF. Взаємодіє з PTGES3 (за допомогою мотиву PXLE);  залучаючи в такий  спосіб EGLN1 до шляху HSP90 і полегшуючи гідроксилювання альфа білків HIF. Взаємодіє з LIMD1. Виявлено в комплексі, що складається з LIMD1, VHL, EGLN1/PHD2, TCEB2 та CUL2. Взаємодіє з EPAS1.

  • Каталітична активність :

    Гіпоксія-індукований фактор-L-пролін + 2-оксоглутарат + O2 = гіпоксія-індукований фактор-транс-4-гідрокси-L-пролін + сукцинат + CO2

  • Кофактори:

    Білок має кілька ділянок зв'язування кофактора:
    Fe2+
    Примітка: Зв'язується з 1 іоном Fe2+ на субодиницю.
    L-аскорбат

  • Регуляція ферментативної активності:

    Після впливу гіпоксії, активованої в клітинах HeLa, але не в серцево-судинних клітинах.

  • Доменна структура:

    «Пальцеподібный» петлевий домен beta2beta3 важливий як субстрат для селективності (HIF відносно CODD/NODD).

  • Тканинна специфічність:

    Згідно з PubMed:11056053, широко експресується, при цьому найвищі рівні спостерігаються в скелетних м'язах і серці, помірні – в підшлунковій залозі, мозку (дофамінергічні нейрони дорослого і чорна субстанція плоду) і нирках, а більш низькі рівні – в легенях і печінці. Згідно з PubMed: 12351678, широко експресується, при цьому найвищі рівні спостерігаються в мозку, нирках і наднирникових залозах. Експресується в кардіоміоцитах, ендотеліальних клітинах аорти і гладких м'язах коронарних артерій. Згідно з PubMed: 12788921, експресується в серці дорослих і плоду, мозку, печінці, легенях, скелетних м'язах і нирках. Також експресується в плаценті. Найвищі рівні у дорослих спостерігаються в серці, головному мозку, легенях і печінці, а у плоду – в головному мозку, серці, селезінці і скелетних м'язах.

  • Посттрансляційна модифікація:

    S-нітрозилювання інгібує активність ферменту на 60% в аеробних умовах. Хелатинування Fe2+ жодним чином не впливає на S-нітрозилювання. Точно не з’ясовано, чи нітрозилювання відбувається в Cys-323 чи в Cys-326.

  • Участь у розвитку захворювань:

    Еритроцитоз, сімейний, 3 (ECYT3)
    Захворювання викликається мутаціями, що впливають на ген, представлений у цьому запису.
    Опис хвороби. Аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується збільшенням маси еритроцитів у сироватці, підвищеним рівнями гемоглобіну і гематокриту в сироватці і нормальним рівнем еритропоетину в сироватці.

  • Поліморфізм:

    Варіації в EGLN1 пов'язані з адаптацією до висоти. Висотна гіпоксія (зниження тиску кисню, що вдихається, через зниження атмосферного тиску) викликає серйозний фізіологічний стрес в організмі людини і призводить до підвищення рівнів гематокриту і збільшення кількості еритроцитів (поліцитемія) у неадаптованих осіб. Генетичні варіації в EGLN1 сприяють адаптації до висоти, підтримуючи рівень гематокриту, в порівнянні з таким у осіб, які проживають на рівні моря. Вони присутні в двох висотних районах, де люди жили протягом тисячоліть, в Андах Альтіплано і в Тибетському нагір'ї. Варіанти Glu-4 і Ser-127, які часто супроводжують один одного і присутні у більшості тибетського населення, беруть участь в адаптації до значної висоти. Втім молекулярні механізми, що пояснюють цю адаптацію, не з'ясовані. Згідно з одним повідомленнями, варіанти Glu-4 і Ser-127 обумовлюють зниження взаємодії з PTGES3 і подальше зниження білків деградації альфа HIF. Згідно з іншим повідомленням, гаплотип Glu-4 і Ser-127 підвищує каталітичну активність в умовах гіпоксії, що сприяє збільшенню деградації альфа білків HIF, у такий спосіб нівелюючи викликане гіпоксією і опосередковане альфа і HIF збільшення еритропоезу і захищаючи тибетців від поліцитемії на великій висоті

  • Схожість послідовнестей:

    Містить 1 домен діоксигенази Fe2OG.
    Містить 1 «цинковий палець» типу MYND.

  • Література:

    1. Knockdown of prolyl-4-hydroxylase domain 2 inhibits tumor growth of human breast cancer MDA-MB-231 cells by affecting TGF-β1 processing. Wottawa M, Leisering P, Ahlen Mv, Schnelle M, Vogel S, Malz C, Bordoli MR, Camenisch G, Hesse A, Napp J, Alves F, Kristiansen G, Farhat K, Katschinski DM. Int J Cancer. 2013 Jun 15;132(12):2787-98. doi: 10.1002/ijc.27982. Epub 2012 Dec 27.

    2. The biphasic role of the hypoxia-inducible factor prolyl-4-hydroxylase, PHD2, in modulating tumor-forming potential. Lee K A, Lynd JD, O'Reilly S, Kiupel M, McCormick JJ, LaPres JJ. Mol Cancer Res. 2008 May;6(5):829-42. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-07-2113.

    3. The candidate tumor suppressor ING4 represses activation of the hypoxia inducible factor (HIF). Ozer A, Wu LC, Bruick RK. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 24;102(21):7481-6. Epub 2005 May 16.

    4. Expressions of individual PHDs associate with good prognostic factors and increased proliferation in breast cancer patients. Peurala E, Koivunen P, Bloigu R, Haapasaari KM, Jukkola-Vuorinen A. Breast Cancer Res Treat. 2012 May;133(1):179-88. doi: 10.1007/s10549-011-1750-5. Epub 2011 Aug 30.

    5. Prolyl-4-hydroxylase PHD2- and hypoxia-inducible factor 2-dependent regulation of amphiregulin contributes to breast tumorigenesis. Bordoli MR, Stiehl DP, Borsig L, Kristiansen G, Hausladen S, Schraml P, Wenger RH, Camenisch G. Oncogene. 2011 Feb 3;30(5):548-60. doi: 10.1038/onc.2010.433. Epub 2010 Sep 20.

    6. BRCA1 tumours correlate with a HIF-1alpha phenotype and have a poor prognosis through modulation of hydroxylase enzyme profile expression. Yan M, Rayoo M, Takano EA; KConFab Investigators, Fox SB. Br J Cancer. 2009 Oct 6;101(7):1168-74. doi: 10.1038/sj.bjc.6605287. Epub 2009 Sep 1. Erratum in: Br J Cancer. 2009 Nov 17;101(10):1806. Thorne, H [removed].

    7. DNA methylation analysis of the HIF-1α prolyl hydroxylase domain genes PHD1, PHD2, PHD3 and the factor inhibiting HIF gene FIH in invasive breast carcinomas. Huang KT, Mikeska T, Dobrovic A, Fox SB. Histopathology. 2010 Sep;57(3):451-60. doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03633.x. Epub 2010 Aug 19.

Детальніше в цій категорії: « UCHL5 ALDH4A1 »
Ви тут: Home