MELK

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 26.09.2017

Ген MELK

Опис гена

  • Назва гена:

    MELK

  • Повна назва гена:

    maternal embryonic leucine zipper kinase

  • Синонім назви гена:

    KIAA0175, HPK38

  • Хромосома:Цитобенд: 9:p13.2
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 36,572,862-36,677,683
  • Кількість варіантів сплайсінгу: 14
  • Опис гена і білка:

    Серин/треонін протеїнкіназа, що бере участь у різних процесах, таких як регуляція клітинного циклу, самооновлення стовбурових клітин, апоптоз і регулювання сплайсингу. Має широку субстратну специфічність; фосфорилює BCL2L14, CDC25B, MAP3K5/ASK1 і ZNF622. Діє як активатор апоптозу шляхом фосфорилювання і активації MAP3K5/ASK1. Діє як регулятор клітинного циклу, зокрема, шляхом опосередкування фосфорилювання CDC25B, сприяння локалізації CDC25B в центросомі і на полюсах веретена під час мітозу. Відіграє ключову роль у проліферації клітин і канцерогенезі. Потрібна для поширення ембріональних і постнатальних мультипотентних клітин-попередників нейронів. Фосфорилює та інгібує BCL2L14; можливо, це веде до впливу на канцерогенез шляхом опосередкування інгібування проапоптотичної функції BCL2L14. Також бере участь у пригніченні сплайсосної збірки під час мітозу шляхом фосфорилювання ZNF622, сприяючи цим   перенаправленню в ядро. Може також відігравати роль у первісному кровотворенні.

  • Тип гена:

    кодування білка

  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Кіназа, що взаємодіє з материнською ембріональною лейциновою «блискавкою»

  • Субклітинна локалізація:

    Клітинна мембрана; Периферійний мембранний білок

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Структура субодиниць:

    Мономер. Взаємодіє з ZNF622 та PPP1R8.

  • Каталітична активність :

    ATP + a [білок]-L-тирозин = АДФ + a [білок]-L-тирозин фосфат. ATФ + білок = АДФ + фосфопротеїн.

  • Регуляція ферментативної активності:

    Активується під дією аутофосфорилювання Т-петлі на Thr-167 і Ser-171: на відміну від інших представників підсімейства SNF1, фосфорилювання в Thr-167 опосередковане не STK11/LKB1, а аутофосфорилюванням. Інгібується зв'язуванням із кальцієм. Кіназна активність регулюється також речовинами, що мають відновні властивості: дитіотреїтол (ДТТ) або відновлений глутатіон необхідні для кіназної активності in vitro; однак така залежність не пов'язана з наявністю дисульфідних зв'язків.

  • Доменна структура:

    Домен КА1 опосередковує зв'язування з фосфоліпідами і націленість на мембрани.

  • Тканинна специфічність:

    Експресується в плаценті, нирках, вилочковій залозі, сім'яниках, яєчниках і кишечнику

  • Посттрансляційна модифікація:

    Аутофосфорилюється: аутофосфорилювання Т-петлі на Thr-167 і Ser-171 необхідне для активації. Фосфорилювання Thr-478 під час мітозу сприяє взаємодії з PPP1R8 (з великою ймовірністю).

  • Індукція:

    Активується в багатьох ракових клітинах. Активується при обробці випромінюванням або 5-фторурацилом (5-FU) при колоректальному раку, що свідчить про можливу зв'язаність із підвищеною стійкістю колоректальних клітин до радіації і 5-ФУ. Деактивується при обробці сіоміцином А, тіазоловим антибіотиком, що призводить до інгібування росту пухлини  in vivo.

  • Участь у розвитку захворювань:

    Дефекти в MELK пов'язані з деякими видами раку, такими як рак мозку або рак молочної залози. Експресія різко зростає в агресивних недиференційованих пухлинах, що корелює із поганим результатом для пацієнта при раку молочної залози і мозку раку, що свідчить про роль у клітинах, що дають початок росту пухлини, і проліферацію через його функції в регуляції проліферації клітин.

  • Стадія дослідження:

    Збільшується рівень під час G2/M фази в порівнянні з інтерфазою. Рівень білка знижується, коли клітини виходять з мітозу, ймовірно, через деградацію.

  • Схожість послідовнестей:

    Належить до суперсімейства протеїнкіназ. Сімейство протеїнкіназ CAMK Ser/Thr. Підсімейство SNF1.
    Містить 1 домен КА1 (асоційований з кіназою). Містіть 1 домен протеїнкінази.

  • Література:

    1. Preclinical efficacy of maternal embryonic leucine-zipper kinase (MELK) inhibition in acute myeloid leukemia. Alachkar H, Mutonga MB, Metzeler KH, Fulton N, Malnassy G, Herold T, Spiekermann K, Bohlander SK, Hiddemann W, Matsuo Y, Stock W, Nakamura Y. Oncotarget. 2014 Dec 15;5(23):12371-82.

    2. Maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK): a novel regulator in cell cycle control, embryonic development, and cancer. Jiang P, Zhang D. Int J Mol Sci. 2013 Oct 31;14(11):21551-60. doi: 10.3390/ijms141121551. Review.

    3. Development of an orally-administrative MELK-targeting inhibitor that suppresses the growth of various types of human cancer. Chung S, Suzuki H, Miyamoto T, Takamatsu N, Tatsuguchi A, Ueda K, Kijima K, Nakamura Y, Matsuo Y. Oncotarget. 2012 Dec;3(12):1629-40.

    4. MELK is an oncogenic kinase essential for mitotic progression in basal-like breast cancer cells. Wang Y, Lee YM, Baitsch L, Huang A, Xiang Y, Tong H, Lako A, Von T, Choi C, Lim E, Min J, Li L, Stegmeier F, Schlegel R, Eck MJ, Gray NS, Mitchison TJ, Zhao JJ. Elife. 2014 May 20;3:e01763. doi: 10.7554/eLife.01763.

    5. Involvement of maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK) in mammary carcinogenesis through interaction with Bcl-G, a pro-apoptotic member of the Bcl-2 family. Lin ML, Park JH, Nishidate T, Nakamura Y, Katagiri T. Breast Cancer Res. 2007;9(1):R17.

    6. Dysregulated expression of Fau and MELK is associated with poor prognosis in breast cancer. Pickard MR, Green AR, Ellis IO, Caldas C, Hedge VL, Mourtada-Maarabouni M, Williams GT. Breast Cancer Res. 2009;11(4):R60. doi: 10.1186/bcr2350. Epub 2009 Aug 11.

Детальніше в цій категорії: « PALM2 QSOX2 »
Ви тут: Home