HIF1A

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 18.11.2017

Ген HIF1A

Опис гена

  • Назва гена:

    HIF1A

  • Повна назва гена:

    Hypoxia inducible factor 1, alpha subunit (basic helix-loop-helix transcription factor)

  • Синонім назви гена:

    HIF1; MOP1; PASD8; bHLHe78; HIF-1alpha; HIF1-ALPHA

  • Хромосома:Цитобенд: 14:q23.2 
  • Локалізація на хромосомі (Bp): 61231992 - 61284729
  • Кількість варіантів сплайсінгу: 12
  • Опис гена і білка:

    Індукований гіпоксією фактор-1 (HIF1) є транскрипційним фактором, який міститься в клітинах ссавців, що культивуються при зниженому тиску кисню. Він відіграє важливу роль в клітинних і системних гомеостатичних реакціях на гіпоксію. HIF1 є гетеродимером, що складається з альфа-субодиниці і бета-субодиниці. Бета-субодиниця була ідентифікована як ядерний транслокатор арил-гідрокарбонового рецептора (ARNT). Цей ген кодує альфа-субодиницю HIF-1. Було показано, що суперекспресія природного антисмислового транскрипта (aHIF) цього гена асоціюється з непапілярними карциномами нирок. Були ідентифіковані два альтернативні транскрипти, що кодують різні ізоформи.

  • Тип гена:

    Кодування білка

  • Організм: Homo sapiens

Опис білка

  • Назва білка:

    Hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1 alpha)(HIF1 alpha)(ARNT-interacting protein)(Member of PAS protein 1)(Basic-helix-loop-helix-PAS protein MOP1)

  • Субклітинна локалізація:

    Цитоплазма. Ядро. Примітка: Цитоплазма в нормоксіі, ядерна транслокація у відповідь на гіпоксію. В умовах гіпоксії колокалізується з SUMO1 в ядрі.

  • Функції білка:

    Функціонує як основний транскрипційний регулятор адаптивної відповіді на гіпоксію. В умовах гіпоксії активує транскрипцію більше 40 генів, у тому числі еритропоетину, переносників глюкози, гліколівичних ферментів, фактора росту ендотелію судин та інших генів, білкові продукти яких збільшують доставку кисню або полегшують метаболічну адаптацію до гіпоксії. Відіграє істотну роль в ембріональній васкуляризації, пухлинному ангіогенезі і патофізіології ішемічної хвороби. Зв'язується з коровою послідовністю ДНК 5'-[AG]CGTG-3' у межах елементів відповіді на гіпоксію (HRE) цільових промоторів генів. Для активації потрібен рекрутинг транскрипційних коактиваторів, таких як CREBPB і EP300. Активність посилюється взаємодією з NCOA1, NCOA2 або з ними обома. Припускають, що взаємодія з білком, яка регулює окислювально-відновні реакції APEX, активує CTAD і підсилює активацію NCOA1 та CREBBP.

  • Імуногістохімічна характеристика:
  • Структура субодиниць:

    Взаємодіє з HIF1A бета/ARNT субодиницею; для гетеродимеризації потребує зв'язування з ДНК. Взаємодіє з COPS5; взаємодія збільшує активність транскрипції HIF1A за рахунок збільшення стабільності. Взаємодіє з CREBBP і EP300 (через домени TAZ типу 1). Взаємодіє з NCOA1, NCOA2, APEX і HSP90. Взаємодіє (будучи гідроксильованим в домені ODD) з VHLL (через бета-домен); взаємодія приводить до поліубіквітинування і подальшої протеосомної деградації HIF1A. При гіпоксії сумоільований HIF1A також зв'язується з VHL; ця взаємодія сприяє убіквітинуванню HIF1A. Взаємодіє із SENP1; ця взаємодія десумоілює HIF1A, що приводить до стабілізації та активації транскрипції. Взаємодіє (через домен ODD) з ARD1A; вважається, що ця взаємодія приводить до не ацетилювання HIF1A; вона також не впливая на стабільність білка при гіпоксії. Взаємодіє з REDD3; ця взаємодія посилює HIF1A сумоілювання. Взаємодіє з TSGA10. Взаємодіє з RORA (через домен зв'язування з ДНК); ця взаємодія посилює транскрипцію HIF1A при гіпоксії шляхом підвищення стабільності білка. Взаємодія з PSMA7 пригнічує трансактиваційну активність HIF1A як у нормоксичних умовах, так і в умовах, що імітують гіпоксію. Взаємодіє з USP20.

  • Доменна структура:

    Містить два незалежних C-кінцевих трансактиваційних домени: NTAD і CTAD,  які функціонують синергічно. Їх транскрипційна активність пригнічується інгібіторним доменом (ID).

  • Тканинна специфічність:

    Експресується у більшості тканин, найвищі рівні – в нирках і серці. Суперекспресований у більшості поширених ракових утворень людини та їхніх метастазах внаслідок наявності внутрішньопухлинної гіпоксії і в результаті мутацій у генах, що кодують онкобілки, і пухлинних супресорах.

  • Посттрансляційна модифікація:

    В умовах нормоксії гідроксилюється на Pro-402 і Pro-564 у кисень-залежному домені деградації (ODD) під дією EGLN1 / PHD1 і EGLN2 / PHD2. Також було показано, що EGLN3 / PHD3 гідроксилює Pro-564. Гідроксильовані проліни сприяють взаємодії з VHL, ініціюючи швидке убіквітинування і подальшу протеасомну деградацію. Деубіквітинується під дією USP20. В умовах гіпоксії гидроксилювання проліну порушується, а убіквітинування послаблюється, в результаті чого відбувається стабілізація.
    В умовах нормоксії гідроксилюється на ASN-803 під дією HIF1AN, що скасовує взаємодію з CREBBP та EP300 і запобігає активації транскрипції. Це гідроксилювання інгібується Cu/Zn-хелатором – кліохінолом.
    S-нітрозилювання Cys-800 може призводити до підвищення рекрутингу Р300 коактиватора, необхідного для транскрипційної активності HIF-1 комплексу.
    Потребує фосфорилювання для зв'язування з ДНК.
    Сумоілюється під дією SUMO при гіпоксії. Сумоіляція підвищується за рахунок взаємодії з RWDD3. Десумоіляція під дією SENP1 приводить до підвищення стабільності HIF1A і транскрипційної активності. Убіквітинований; в умовах нормоксії після гідроксилювання і взаємодії з VHL. Вважають, що основним сайтом убіквітинування є Lys-532. Кліохінол (Cu / Zn-хелатор) пригнічує убіквітинування шляхом запобігання гідроксилюванню в Asn-803. Залізо і 2-оксоглутарат-залежне 3-гідроксилювання аспарагіну є (S) стереоспеціфічним у межах доменів HIF CTAD.

  • Індукція:

    При зниженому тиску кисню. Індукується також різними рецептор-опосередкованими факторами, такими як фактори росту, цитокіни і циркуляторні фактори, такі як PDGF, EGF FGF-2 FGF-2 IGF-2, TGF-бета 1, HGF, TNF альфа, IL-1 бета, ангіотензин 2 і тромбін. Проте ця індукція інтенсивна  меншою мірою, ніж стимульована гіпоксією.

  • Схожість послідовнестей:

    Містить 1 базовий домен спіраль-петля-спіраль (bHLH).
    Містить 1 домен PAC (PAS-асоційованої C-кінцевий домен).
    Містить 2 PAS домени (Per-ARNT-SIM).

  • Література:

    1. Hypoxia-inducible factor 1α in breast cancer prognosis. Wang W, He YF, Sun QK, Wang Y, Han XH, Peng DF, Yao YW, Ji CS, Hu B. Clin Chim Acta. 2014 Jan 20;428:32-7. Review.

    2. The association between HIF-1α polymorphism and cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Hu X, Fang Y, Zheng J, He Y, Zan X, Lin S, Li X, Li H, You C. Tumour Biol. 2014 Feb;35(2):903-16. doi: 10.1007/s13277-013-1160-x. Epub 2013 Sep 18. Review.

    3. New strategies for targeting the hypoxic tumour microenvironment in breast cancer. Ward C, Langdon SP, Mullen P, Harris AL, Harrison DJ, Supuran CT, Kunkler IH. Cancer Treat Rev. 2013 Apr;39(2):171-9. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.08.004. Epub 2012 Oct 12. Review.

Детальніше в цій категорії: « GPX2
Ви тут: Home