Моделі оцінки ризику РГЗ

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 26.09.2017
Моделі оцінки ризику РГЗ

Моделі оцінки ризику РГЗ 1

Величина ризику РГЗ є важливою складовою первинної профілактики, оптимізації медико-санітарної роботи в напрямку підвищення ефективності заходів щодо зниження несприятливих наслідків впливу факторів ризику, а також економічних і якісних показників життя. На сьогодні оцінка ризику РГЗ стає все більш кількісною і піддається комп'ютеризації. Збір інформації про фактори ризику в практичних, кількісних моделях для клінічних та наукових цілей є передовою умовою для більш широкого управління ризиками РГЗ в медицині. Світовою наукою і медициною з використанням підходу на основі реєстрації випадків розроблено різноманітні моделі оцінки ризику РГЗ, зроблено порівняння і протиставлено їх корисність, проілюстровано роль генетичного тестування в частині управління ризиками, представлено важливі міркування щодо клінічної онкологічної практики, зокрема, ролі оцінки ризику в профілактиці раку, математичні підходи, що реалізують оцінки ризику, важливості ризику наслідків передачі генетичної інформації з обмеженим генетичним консультуванням і механізмів генетичної передачі. Медичні фахівці можуть застосовувати нові методи профілактичної медицини більш ефективно, використовуючи кількісні методи оцінки ризиків своїх пацієнтів [1].

Сучасні моделі прогнозування ризику засновані на комбінації факторів ризику і мають високу загальну прогностичну силу, але вони все ще не забезпечують чіткого передбачення того, у яких саме жінок розвинеться хвороба. Нові методи прогнозування ризику, швидше за все, будуть розроблені на основі оцінки широкого діапазону генів високого ризику, а також окремих нуклеотидних поліморфізмів у декількох генах, пов'язаних з меншими ризиками [2]. Ці методи будуть поєднуватися в програмі прогнозування з іншими відомими факторами ризику, щоб забезпечити точніше індивідуальне прогнозування.

На даний час значна кількість відомих факторів ризику, не пов'язаних із сімейним анамнезом, не включено в моделі ризику (Таблиця 1) [3].

Таблиця 1. Відомі фактори ризику та їх включення в наявні моделі ризику

Відносний ризик при крайніх значеннях

Модель Гейла

Модель Клауса

Модель BRCAPRO

Модель Кузіка-

Тайрера

Модель BOADICEA

Прогнозування

Індекс достовірності [4]a

0.48

0.56

0.49

0.81

Не оцінювалося

95%-й ДІ [4]

0.54-0.90

0.59-0.99

0.52-0.80

0.85-1.41

Не оцінювалося

Персональна інформація

Вік (20-70 років)

30

Так

Так

Так

Так

Так

Індекс маси тіла

2

Ні

Ні

Ні

Так

Ні

Щоденне вживання алкоголю (0-4 одиниці)

1.24

Ні

Ні

Ні

Ні

Ні

Гормональні/репродуктивні фактори

Вік на момент менархе

2

Так

Ні

Ні

Так

Ні

Вік на момент перших пологів

3

Так

Ні

Ні

Так

Ні

Вік на момент менопаузи

4

Ні

Ні

Ні

Так

Ні

Застосування гормональної замісної терапії

2

Ні

Ні

Ні

Так

Ні

Застосування пероральних контрацептивів

1.24

Ні

Ні

Ні

Ні

Ні

Грудне вигодовування

0.8

Ні

Ні

Ні

Ні

Ні

Рівень естрогену в плазмі

5

Ні

Ні

Ні

Ні

Ні

Захворювання грудної залози у самої жінки

Біопсії тканини грудної залози

2

Так

Ні

Ні

Так

Ні

Атипова гіперплазія протоків

3

Так

Ні

Ні

Так

Ні

Лобулярна карцинома in situ

4

Ні

Ні

Ні

Так

Ні

Щільність тканини грудної залози

6

Ні

Ні

Ні

Ні

Ні

Сімейний анамнез

Родичі першого ступеня спорідненості

3

Так

Так

Так

Так

Так

Родичі другого ступеня спорідненості

1.5

Ні

Так

Так

Так

Так

Родичі третього ступеня спорідненості

Ні

Ні

Ні

Ні

Так

Вік на початок розвитку раку грудної залози

3

Ні

Так

Так

Так

Так

Двосторонній рак грудної залози

3

Ні

Ні

Так

Так

Так

Рак яєчників

1.5

Ні

Ні

Так

Так

Так

Рак грудної залози у родичів чоловічої статі

3-5

Ні

Ні

Так

Ні

Так

BOADICEA = Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm (алгоритм оцінки захворюваності та носійства РГЗ і раку яєчників).

aОчікувана проти спостережуваної частота раку (всі моделі дали занижені оцінки частоти виникнення раку).

Зокрема, найважливіший фактор (не рахуючи віку) – мамографічна щільність – поки що не включений у моделі. Ведуться подальші дослідження для визначення того, чи поліпшить прогноз включення в наявні моделі інших додаткових факторів, таких як маса тіла і рівень стероїдних гормонів у сироватці крові [5, 6]. Це не прості доповнення, оскільки можуть мати місце істотні взаємодії між факторами ризику, і, попри те, що щільність тканини грудної залози є незалежним фактором ризику для виникнення раку в пацієнтів з мутаціями в генах BRCA1 та BRCA2, щільність як така може бути спадковою і не збільшувати ризик аналогічним чином у контексті самого лише сімейного анамнезу РГЗ.

Модель Гейла

Модель Гейла [7] - інтерактивний інструмент, розроблений дослідниками Національного інституту раку та Національного проекту з ад'ювантної хірургії ГЗ і кишківника (США), який використовується для прогнозування протягом певних періодів часу абсолютного ризику РГЗ у жінок, які ніколи не хворіли на рак. Дані отримані з великих популяційних досліджень і застосовуються для широкого кола жінок, але особливо тих, хто не має обтяженої родинної історії РГЗ. 

Модель Гейла оцінки ризику РГЗ [8]

Модель

Сімейна історія РГЗ

Додаткові фактори ризику

Формат

Гейла

Тільки родичі першого ступеня спорідненості (максимум 2 особи)

Немає сімейної історії по батьківській лінії

Вік

Раса (статистична значимість не досягається для представників не білої раси)

Вік на момент менархе

Вік на момент народження першої живої дитини

Кількість біопсій ГЗ

Атипічна гіперплазія в тканині біопсії

Таблиці, графіки, портативні калькулятори, комп’ютерні програми, у тому числі Національного інституту раку США (Risc Disk and Cancer Gene), комерційні програми для малювання родоводу

Гейл із колегами описали модель оцінки ризику, яка зосереджена в основному на негенетичних факторах ризику, з обмеженою інформацією про сімейний анамнез. Вона призначена для оцінки ризику розвитку у жінки інвазивного РГЗ. У моделі застосовуються такі фактори ризику: вік на момент менархе, вік при перших пологах, які завершилися народженням живої дитини, кількість попередніх біопсій молочної залози і число родичів першого ступеня спорідненості з РГЗ. Модель відносних ризиків для різних комбінацій цих факторів була розроблена на основі даних дослідження методом «випадок-контроль», проведеного в рамках Демонстраційного проекту виявлення РГЗ (США) [7].

Були генеровані індивідуалізовані показники ймовірності розвитку РГЗ, розраховані за даними про відносні ризики, і базовий рівень ступеня небезпеки. Ці розрахунки враховують конкуруючі ризики та інтервал ризику. Дані залежать від наявності результатів періодичних оглядів молочних залоз. Модель Гейла початково була розроблена для цілей визначення придатності пацієнток для участі в «Дослідженні профілактики РГЗ» (США) [9], а пізніше була модифікована (частково задля врахування расової належності). Ця модель була валідована в ряді ситуацій, в яких вона може застосовуватися і, ймовірно, найкраще працює в клініках, де проводяться загальні обстеження і де сімейний анамнез не розглядається як основний чинник для направлення пацієнта на тестування [9,10].

Основною вадою моделі Гейла є включення тільки родичів першого ступеня спорідненості, що призводить до недооцінки ризику в 50% сімей із раком по батьківській лінії, а також те, що в ній не береться до уваги вік на початок захворювання на РГЗ. У зв'язку з цим вона дала не найкращі результати при перевірці на наборі даних з клініки, де виконувався аналіз сімейного анамнезу, бо вона істотно занижувала ризик у цілому і в більшості оцінюваних підгруп [4].

Модель Клауса

Клаус із колегами розробили модель оцінки сімейного ризику РГЗ у великому популяційному дослідженні методом «випадок-контроль», проведеному «Центрами з контролю і профілактики захворювань» США [2]. Дані були взяті з 4730 гістологічно підтверджених випадків РГЗ у жінок віком 20-54 років і 4688 контрольних суб'єктів; контроль був зіставним з основною групою як з точки зору географічного регіону, так і під кутом зору 5-річних вікових груп. Сімейний анамнез щодо РГЗ у матерів і сестер був зібраний шляхом інтерв'ю з учасниками основної і контрольної груп.

Модель Клауса оцінки ризику РГЗ [8]

Модель

Родинна історія РГЗ

Додаткові фактори ризику

Формат

Клауса Родичі першого або другого ступеня спорідненості (максимум 2 особи) Вік виникнення захворювання у родичів Таблиці, Cancer Gene, комерційні програми для малювання родоводу

Проведений авторами сегрегаційний аналіз представив докази існування єдиного рідкісного аутосомно-домінантного алеля, носієм якого є одна з 300 осіб. Наявність цього алеля веде до підвищення схильності до РГЗ. Було показано, що вплив генотипу на ризик РГЗ залежить від віку жінки. Носії алеля ризику перебувають під більшим ризиком у всіх вікових категоріях, хоча коефіцієнт співвідношення вікових ризиків був найвищим у молодому віці і неухильно знижувався з віком. Частка жінок в основній групі, які, згідно з прогнозом, виступали носіями алеля, була найвищою (36%) серед жінок основної групи віком 20-29 років. Ця частка поступово знижувалася до 1% серед жінок основної групи у віці 80 років і старше. Було прогнозовано, що кумулятивний ризик протягом життя для РГЗ у жінок, які є носіями алеля схильності, був високим (приблизно 92%), в той час як кумулятивний ризик протягом життя у не-носіїв алеля, за оцінками, становить 10%.

Через три роки після оприлюднення моделі були опубліковані таблиці оцінювання ризику протягом життя для більшості комбінацій наявності уражених родичок першого і другого ступеня спорідненості [11]. Попри те, що вони не надають показників для деяких комбінацій родичів (наприклад, мати та бабуся по материнській лінії), відповідна оцінка ризику може бути отримана, виходячи з комбінації «мати-тітка по материнській лінії». Розширена модель вихідної моделі Клауса оцінює ризик РГЗ у жінок із сімейною історією раку яєчників [10]. Основною вадою моделі Клауса є те, що вона не залучає жодних неспадкових факторів ризику.

Було показано, що коефіцієнт узгодженості моделей Гейла і Клауса є відносно низьким. Найбільші розбіжності фіксуються у випадках відсутності в анамнезі пологів, наявності декількох доброякісних біопсій молочної залози і наявності багатьох неуражених родичок по батьківській лінії або серед родичок першого ступеня спорідненості [12, 13]. Дійсно, основна проблема з використанням моделі Клауса полягає у розбіжності в результатах, отриманих при використанні опублікованих таблиць [11], у порівнянні з комп'ютеризованими версіями моделі [4, 14, 15]. У таблицях не передбачені поправки на неуражених родичок, тоді як комп'ютеризована версія здатна зменшити ймовірність «домінантного гена» зі збільшенням числа уражених раком жінок. Однак таблиці послідовно надають вищі цифри ризику, ніж комп'ютерна модель, що вказує на те, що або в розрахунках не враховується елемент популяційного ризику, або коригування на неуражених родичок зроблене на основі оригінального усередненого показника, а не враховує припущення, що в кожній сім'ї вже була «середня» кількість неуражених родичів. Останнє видається досить ймовірним поясненням, оскільки введення сімей із нульовим показником неуражених родичок дає цифри, близькі до показників ризику за моделлю Клауса.

Іншою потенційною вадою таблиць Клауса є те, що вони відображають ризики для жінок стосовно періоду 1980-х років у США. Вони є нижчими, ніж поточна захворюваність у Північній Америці та більшості країн Європи. Таким чином, для довічних ризиків нижче 20% необхідне коригування показника довічного ризику на 3-4% в бік зростання. Валідація комп'ютерної моделі Клауса показала, що вона істотно занижувала показники ризику в роботі з клінічними даними, де проводився аналіз сімейного анамнезу. Водночас аналіз вручну за допомогою таблиць Клауса надавав точну оцінку ризику (Таблиця 1) [4]. На сьогодні валідована модифікована версія моделі Клауса отримала назву «розширеної моделі Клауса», бо до неї додатково включено ризик двостороннього захворювання, раку яєчників і ризик трьох або більше уражених родичок [16].

Модель BRCAPRO 

Парміджані з колегами [17] розробили байєсівську модель, яка включає опубліковані дані про частоту мутацій BRCA1 і BRCA2, пенетрантність раку у носіїв мутацій, статус раку (уражена, неуражена або невідомо) і вік родичок першого та другого ступеня спорідненості жінки, яка отримує консультацію. Перевага цієї моделі полягає в тому, що вона залучає інформацію як про уражених, так і про неуражених родичок. Крім того, вона дозволяє оцінити ймовірність виявлення в сім'ї або мутації BRCA1, або мутації BRCA2. Результатом аналізу є показник ризику РГЗ з використанням ймовірності BRCA1/2. Неспадкові фактори ризику поки що не включені у цю модель.

Основною вадою моделі, пов’язаної з оцінкою ризику РГЗ, є аспект, що жоден інший «генетичний» елемент не враховується. У такий спосіб модель буде недооцінювати ризик у сім'ях, де присутній тільки РГЗ. Модель BRCAPRO дає найменш точну оцінку ризику РГЗ, коли розглядалися клінічні дані, де проводиться аналіз сімейного анамнезу [4]. Модель прогнозувала лише 49% випадків РГЗ, які фактично мали місце в групі з 1900 жінок, що брали участь у скринінгу.

Таблиця. Модель оцінки ризику мутації генів BRCA1 і BRCA2 [8]

Модель

Відповідні змінні

Результат

Формат

BRCAPRO (Berry-Parmigiani-Aguilar)

Всі родичі першого і другого ступеня спорідненості, постраждалі та непостраждалі

Поточний вік або вік смерті

Типи раку: РГЗ (одно- чи двосторонній) або РЯ; РГЗ і РЯ у тієї ж особи, з урахуванням віку діагностування

Враховуючи РГЗ у чоловіків

Родовід євреїв Ашкеназі

Статус мутації генів BRCA1 і BRCA2: позитивний, негативний або не визначався

Вірогідність мутації BRCA1 і BRCA2 у постраждалих та непостраждалих осіб серед постраждалих  родичів 2 ступеня спорідненості ПЗ Cancer Gene: ПЗ на базі Windows З БД для зберігання даних

Модель Кузіка-Тайрера

До недавнього часу жодна модель не охоплювала в комплексній формі такі чинники, як сімейний анамнез, сурогатні показники ендогенного впливу естрогену і кількість доброякісних захворювань ГЗ. У моделі Кузіка-Тайрера, яка частково побудована на наборі даних, отриманих у «Міжнародному дослідженні інтервенцій з приводу РГЗ», та інших епідеміологічних даних, це реалізовано. Основною перевагою в порівнянні з моделлю Клауса і моделлю BRCAPRO є те, що модель Кузіка-Тайрера робить поправку на наявність множинних генів з різною пенетрантністю. Вона дійсно виводить результати з BRCA1/2, але також враховує нижчу пенетрантність BRCAX. Як можна бачити з Таблиці 1, модель Кузіка-Тайрера обходить багато пасток попередніх моделей; важливо, що вона поєднує такі фактори, як обтяжена сімейна історія, ендогенний вплив естрогену і наявність доброякісних захворювань ГЗ (атипова гіперплазія). У процесі валідації модель Кузіка-Тайрера продемонструвала набагато кращі результати з оцінки ризику РГЗ [3].

Модель BOADICEA

Використовуючи сегрегаційний аналіз, група з Кембриджа (Велика Британія) розробила модель схильності під назвою «Аналіз алгоритму оцінки захворюваності та носійства РГЗ і яєчників» (BOADICEA - Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm), в якій схильність пояснюється мутаціями генів BRCA1 і BRCA2 поряд з полігенним компонентом, що відображає спільний мультиплікативний ефект декількох генів, які чинять незначний вплив на ризик РГЗ [18]. Ця група дослідників показала, що передбачені моделлю сімейні ризики РГЗ загалом близькі до тих, які спостерігаються в епідеміологічних дослідженнях. Прогнозовані показники поширеності мутацій BRCA1 та BRCA2 серед неселектованих випадків РГЗ і РЯ узгоджуються також зі спостереженнями популяційних досліджень. Автори показали, що їх прогнози виявилися ближчими до спостережуваних, ніж отримані за допомогою моделей Клауса і BRCAPRO. За допомогою цієї моделі можуть бути отримані прогнозовані ймовірності мутацій і ризики раку в осіб із обтяженою сімейною історією. Ранні дослідження валідації BOADICEA проводилися для ймовірності тільки гермінативної мутації; останнім часом, в перевірку включений прогноз ризику раку протягом довгого часу [19].

Модель Jonker

Йонкер та ін. [20] опублікували генетичну модель для прогнозування ризику РГЗ на основі сімейної історії РГЗ і РЯ. У цій моделі, яка, по суті, є продовженням моделі Клауса в поєднанні з моделлю BRCAPRO, сімейна кластеризація РГЗ і РЯ пояснюється трьома генами BRCA1, BRCA2 і гіпотетичним третім геном під назвою BRCAu. Гіпотетичний ген був змодельований, щоб пояснити всю сімейну кластеризацію РГЗ, що не припадає на гени BRCA1 і BRCA2. Параметри моделі були оцінені з використанням опублікованої захворюваності населення та відносного ризику. Модель Jonker не включає дані про особисті фактори ризику РГЗ.

Модель Йонкер відома як розширена модель Клауса [16]. Ця модель була отримана за допомогою лінійної регресії незалежних змінних, включає в себе оцінку ризику двостороннього РГЗ, РЯ і має три або більше схильних до захворювання родичів. Розширена модель Клауса була піддана критиці [18] через два основні обмеження, а саме нездатність оцінити ризик у жінок з обтяженою сімейною історією в комплексі і її перевірки в окремих родинах, а не в незалежній серії

Інші моделі оцінки ризику РГЗ

Ряд моделей/скорингових систем були розроблені для оцінки ймовірності мутації BRCA1 або мутації BRCA2 у даної особи, в залежності від її сімейної історії.

Деякі з ранніх моделей, такі як модель Couch (університет Пенсильванії, США) [21], Shattuck-Eidens [22] і Myriad (Frank) [23], були розроблені до того, як було проведене широке генетичне тестування. Результати, отримані з логістичної регресії факторів ризику, прогнозують позитивний тест-результат мутації генів. 

Модель Couch 

Модель Couch [21] заснована на вибірці даних 169 жінок, які були обстежені в клініці на наявність мутацій гену BRCA1. Ризик заснований на даних - середній вік на момент постановки діагнозу РГЗ в жіночій лінії родини, етнічна приналежність, наявність сімейного РГЗ або лише РЯ.

Таблиця. Модель Couch оцінки ризику мутації генів BRCA1 і BRCA2[8]

Модель

Відповідні змінні

Результат

Формат

Couch (університет Пенсильванії)

Середній вік на момент діагностування РГЗ у родині

Типи раку: РГЗ, РЯ, РГЗ і РЯ

Складна родинна вірогідність мутації гена BRCA1 Таблиці, ПЗ Cancer Gene

Модель Shattuck-Eidens

Модель Shattuck-Eidens [22] заснована на даних 593 жінок із РГЗ або раком яєчників, які пройшли повний послідовний аналіз мутацій гену BRCA1. Фактори ризику, включені в остаточну модель, засновані на характеристиках пробанда та її сім'ї і включали: тип раку, вік пробанда, вік на початок менархе і походження (євреї Ашкеназі). Для сім'ї фактори ризику включають тип раку - молочної залози або яєчників, але не вік або ступінь спорідненості.

Тип раку як для пробандів, так і членів їх сімей за категоріями, відповідно до наявності тільки РГЗ, тільки раку яєчників або обидва типи раку в однієї особи. Двостороння локалізація пухлини також вважається важливою для пробанда.

Таблиця. Модель Shattuck-Eidens оцінки ризику мутації генів BRCA1 і BRCA2[8]

Модель

Відповідні змінні

Результат

Формат

Shattuck-Eidens

Пробанд з РГЗ (одно- чи двостороннім) або РЯ

Вік тільки пробанда (не членів родини)

Типи раку: РГЗ, РЯ, РГЗ і РЯ у тієї ж особи

Родовід євреїв Ашкеназі

Вірогідність мутації BRCA1 у пробанда

Таблиці

Додаткові розрахунки, необхідні, якщо постраждалих більше 1 родича

ПЗ Cancer Gene

Модель Myriad 

Модель Myriad (Frank) [23] заснована на логістичному регресійному аналізі даних 238 жінок, які пройшли повне послідовне обстеження ДНК та мутації генів BRCA1/BRCA2 на всій території США. Всі учасники дослідження мали діагноз РГЗ у віці до 50 років і принаймні одного родича першого або другого ступеня спорідненості з РГЗ у віці до 50 або раку яєчників у тому ж віці. Фактори ризику - статус РГЗ у пробанда, дві локалізації пухлин у пробанда (або другий первинний РГЗ або рак яєчників), вік захворювання пробанда (до 50 років або до 40 років) і РГЗ або рак яєчників максимум у двох родичів.

Таблиця. Модель Myriad (Frank) оцінки ризику мутації генів BRCA1 і BRCA2[8]

Модель

Відповідні змінні

Результат

Формат

Myriad (Frank)

Пробанд з РГЗ у віці менш ніж 50 років або 40 років

Пробанд з РЯ або білатеральним РГЗ

Родич з РГЗ віком менш ніж 50 років

Родич з РЯ того ж віку

Вірогідність мутації BRCA1 і BRCA2 у пробанда тільки якщо виявлено РГЗ у віці до 50 років)

Таблиці

Варто відзначити дві кількісні моделі ризику мутації генів BRCA1/BRCA2. По-перше, модель Форда – це таблиці, що прогнозують імовірність мутацій генів BRCA1 і BRCA2 для сімей високого ризику, з як мінімум чотирма випадками РГЗ, діагностованому у віці до 60-ти років, і різних комбінацій раку яєчників і раку грудей у чоловіків [24]. Імовірність зв'язку (непрямий показник чи задіяний ген) не порівнюють з імовірністю знаходження мутації, бо різноманітність типів мутацій не визначена навіть у результаті повного секвенування кодуючих регіонів ДНК та зв’язків інтрон/екзон. Генетичне тестування виявило мутації BRCA1 або BRCA2 тільки у 63% родин.

По-друге, генетична лабораторія Myriad, Inc, надає і оновлює набір таблиць пенетрантності на їх веб-сайті (www.myriad.com), звітність частоти мутації генів BRCA1/BRCA2 для різних сімейних історій, у тому числі єврейського та неєврейського родоводу. Дані цих таблиць не були отримані в контрольованому дослідженні і не були статистично змодельовані. Крім того, історія родини не збиралася систематично і не піддавалась перевірці. Тим не менш, дослідження засновано на даних кількох тисяч людей, які піддалися генетичному тестуванню, і результати є вражаючими.

Жодна з моделей, таблиць або скоринговиx систем не є ідеальною, і їх необхідно коригувати з урахуванням нової інформації, наприклад, даних про зв'язок між гістологією РГЗ та мутацією BRCA1. Простий тест першої лінії в клініці з використанням скорингової системи або за допомогою таблиці може принаймні слугувати орієнтиром щодо того, чи варто для тієї чи іншої сім'ї проводити генетичне тестування. 

Валідація моделей РГЗ

Валідація моделей РГЗ

Останнє редагування Понеділок, 21 грудня 2015
Повернутися до розділуПрогнозування ризику РГЗ
Ви тут: Home Моделі оцінки ризику РГЗ