Гормональний статус і ризик РГЗ

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 20.11.2017
Гормональний статус і ризик РГЗ

Гормональний статус і ризик РГЗ 0

  • Назад
  • Ендокринна система та її численні гормони функціонують, щоб інтегрувати генетично закодовані програми розвитку та сигнали навколишнього середовища і регулювати міріади біохімічних процесів, таких як проліферація, диференціація і загибель клітин, що є життєво необхідним для підтримки гомеостазу в організмі.Стає все більш зрозумілим, що будь-які відхилення контролю цих гормонорегульованих процесів беруть участь у генезисі багатьох форм раку. В окремих конкретних випадках гормони діють через нерецептор-опосередковані механізми канцерогенезу.

    Молочна залоза вважається ендокриннозалежним органом-мішенню, що піддається серйозним змінам залежно від рівнів гормонів в організмі протягом життя, а саме: в періоди статевого дозрівання, вагітності, менструального циклу і в постменопаузі. Вплив гормонального статусу включає регулювання проліферації, апоптозу, диференціацію і пухлинний ріст [4]. Частота РГЗ у жінок і його зв'язок із гормональними подіями від внутрішньоутробного життя до менопаузи свідчать про високий ступінь комплексності канцерогенезу. Дійсно, патогенетичні механізми розвитку РГЗ включають декілька різних, але істотно важливих і тісно пов’язаних між собою видів, до яких натепер відносять, у першу чергу, молекулярні та гормональні механізми [18].

    Перша зафіксована в літературі згадка про зв’язок гормонів із пухлинним процесом датується ще 1700 роком, коли було видано трактат Bernardino Ramazzani під назвою De Morbis Аrtificum. У ньому цей середньовічний італійський медик і філософ писав, що спостереження свідчать: як наслідок порушень діяльності матки, у молочних залозах жінок часто розвиваються пухлини, і такі пухлини значно частіше зустрічаються у черниць, ніж в інших жінок. Зрозуміло, тоді ще не було ані слова про щось близьке до «гормон», а порушення були адресовані до матки, а не до яєчників. Проте саме ця праця вважається такою, що стоїть у витоків формування уявлень щодо ролі ендогенних гормональних факторів у розвитку пухлинного процесу, тобто про онкоендокринологію. Наступною етапною подією, що відбулась майже через два сторіччя, у 1866 році, вважають білатеральну оваріоектомію, яку провів шотландський хірург George Beatson у кількох жінок репродуктивного віку, що призвела до регресії місцево розповсюдженого РМЗ. А у 1905 році англійські фізіологи Ernest Henry Starling та John William Maddock Bayliss ввели термін «гормон» після відкриття ними у 1902 році пептидного гормону – секретину. Пройшло ще майже сторіччя, поки не сформувалась більш-менш струнка концепція щодо механізмів гормональної дизрегуляції, які відіграють важливу ключову роль у виникненні та розвитку РМЗ [15, 29]. Не менш важливе значення сьогодні приділяється не стільки абсолютному рівню продукції гормонів, а значно більшою мірою - стану рецепторного апарату органу-мішені [13, 14]. Саме на цьому базується сучасна класифікація РГЗ. 

     

    endokrinni zalozu
    Рис. 1. Ендокринні залози людини

            Основні ендокринні залози представлені на рис. 1. Більшість залоз шиї та черевної порожнини регулюється через системи зворотного зв'язку за посередництва гормонів гіпоталамуса і гіпофіза. В зв’язку з тим, що гормони відіграють надзвичайно важливу роль у регуляції процесів метаболізму та функціонування репродуктивної системи, особливо важливим є контроль їх синтезу, продукції, рівня в крові та деградації. Системи зворотного зв'язку між гіпоталамусом і гіпофізом відповідають за підтримування відповідних рівнів циркулюючих гормонів. Крім того, синтез і метаболізм гормонів додатково регулюються низкою біохімічних шляхів, особливо в залозах, в яких вони продукуються і в їх специфічних органах-мішенях. За хімічною класифікацією, до стероїдних гормонів відносять естрогени, прогестерон, андрогени і глюкокортикоїди (деривати молекули холестерину), до амінових – гормони, що їх секретують щитоподібні та наднирникові залози (деривати тирозину), до пептидних гормонів, що представляють собою короткі амінокислотні ланцюги, – гормони гіпоталамуса, гіпофіза, паратиреоїдні, а також ті, що їх секретує ряд органів системи травлення [13, 16].

    Ризик розвитку РГЗ у жінок пов’язаний з її репродуктивною історією та індивідуальними особливостями гормонального впливу на неї протягом життя. Крім того, гормони також впливають і на перебіг захворювання. Ті ж самі гормони, що впливають на канцерогенез у молочній залозі, одночасно регулюють постнатальний розвиток самої залози [13, 18].

    Дві основні фази можна виділити у розвитку молочної залози: гормон-незалежні – до настання статевого дозрівання, і гормон-залежні – після нього. Молочна залоза розвивається з потовщення в черевній шкірі під час ембріогенезу, що після народження виростає у зародкове дуктальне древо. До настання пубертатного періоду молочна залоза зростає ізометрично з іншими частинами тіла. Хоча рецептори гормонів експресуються ще до статевого дозрівання та й плід піддається впливу високих рівнів материнських і плацентарних гормонів, вважають, що жіноча грудна залоза розвивається до статевого дозрівання в гормон-незалежний спосіб. Гормон-залежний розвиток молочної залози відбувається після статевого дозрівання і призводить до подовження протоку; періодичні естральні цикли в зрілому віці виконують роль тригера щодо бічного його розгалуження; вагітність підвищує бічні розгалуження й індукує альвеологенез із лактаційною диференціацією з подальшою інволюцією в процесі відлучення від грудного вигодовування [1, 23].

    Відповідь на просте питання, чи пов'язаний розвиток РГЗ із гормональними ефектами, в наш час навряд чи буде негативний. Однак висока гетерогенність РГЗ, що включає підтипи, які відрізняються на основі клініко-патологічних, молекулярних, генетичних, епідеміологічних та інших даних, виправдовують можливість іншої відповіді. Тим не менш, припущення, що ендокринні фактори відіграють важливу роль у патогенезі РГЗ, може бути виправдане низкою міркувань. По-перше, добре відомо, що, починаючи з ембріонального періоду і протягом наступних десятиліть, молочна залоза проходить певний еволюційний процес, важливим аспектом якого є зміни в стані протокової системи. Так, подовження протоку контролюють, зокрема, естрогени, гормон росту, IGF та EGF, в той час як до процесів регуляції розгалуження протоку і розвитку альвеолярного патерну залучені прогестерон, пролактин і тиреоїдні гормони. Крім того, пре- і постменопаузальні варіанти РМЗ відрізняються не тільки за багатьма клінічними ознаками, але й за факторами їх ризику і спектром супутніх ендокринних і метаболічних розладів [1, 4, 29].

    Типовим прикладом можуть слугувати надлишкова маса тіла і співвідношення жирової до нежирової маси [6, 8]. Надлишок маси тіла і висока величина жирової маси збільшують ризик РГЗ у постменопаузі, а у пременопаузі мають захисну роль щодо РМЗ [22]. Це, вважають, лежить в основі відмінностей у впливі естрогенів на ці два, по суті, різні види захворювань. З іншого боку, ожиріння, пов’язане з розладами в декількох ендокринних підсистемах та інсулінорезистентністю, є чинником, який поряд із порушеннями продукції стероїдних гормонів розглядається як провідний елемент схильності до РГЗ [28] У цьому контексті важливими стають деякі відмінності ефектів між інсуліном та IGF-1, а саме, здатність надлишку рівня циркулюючого в крові IGF-1 виступати факторо.м схильності до пременопаузального РГЗ; в той час як гіперінсулінемія й інсулінорезистентність, що пов’язані з повільним хронічним запаленням і деякими змінами продукції адипокіну, підвищують ризик розвитку обох форм РГЗ [12].

     Так, стероїдні гормони, зокрема, беруть участь в етіології РМЗ, жіночих статевих шляхів і чоловічої репродуктивної системи, а також доброякісних пухлин передньої долі гіпофіза. Ендогенні та екзогенні стероїдні гормони роблять свій внесок у канцерогенез [5]. Крім того, важливим є вплив хімічних речовин, як природних, так і синтезованих щодо їх ролі у посиленні або зменшенні канцерогенезу через гормональні зміни в організмі людини.

     РГЗ, безумовно, лідирує серед захворювань, що привертають до себе увагу фахівців, які працюють у галузі ендокринології злоякісних новоутворень. Основних причин тому дві: передбачуваний зв’язок із впливом гормонально-метаболічних факторів на виникнення та перебіг хвороби і, що особливо важливо, висока частота розповсюдження останньої, що спонукає до активного вивчення її причин і механізмів. Сам факт, що у жінок РГЗ зустрічається принаймні в 100 разів частіше, ніж у чоловіків, змусив дослідників визнати, що оцінка стану репродуктивної системи – один із важливих підходів до вивчення патогенезу цієї пухлини. Це, зокрема, знаходить своє відображення в тому, що серед факторів ризику раку молочної залози, значення яких підтверджено багаторазовими і багатоцентровими епідеміологічними дослідженнями, поряд із наявністю того ж захворювання у кровних родичів і попередньо проведених біопсій з приводу доброякісних процесів у залозі, чинне місце посідають раннє настання менархе, пізня менопауза і пізні перші пологи [9, 10, 13]. Проте якщо поєднання ранньої першої менструації та пізньої менопаузи є, зокрема, відображенням більш тривалого репродуктивного періоду (і відповідно більш тривалої гормональної стимуляції молочної залози), то пізні перші пологи, як правило, розцінюються з інших позицій, а саме: відстроченого завершення повноцінного функціонального дозрівання органу. У цьому відношенні підкреслюється, що диференціювання клітинних елементів молочної залози, починаючись з юності, досягає свого піку після перших пологів і лактації з подальшим регресом у період менопаузи [18].

     Важливою характеристикою цих змін є співвідношення примітивних проток, що класифікуються як лобули 1 і 2, і диференційованих залізистих структур – лобул 3 і 4, що становлять у сукупності так звані термінальні протоково-долькові одиниці. Вважають, що більш високий рівень проліферації в лобулах 1 і 2 є результатом їх більш високої чутливості до гормональної стимуляції, і, як наслідок, саме в цих лобулах частіше, ніж в лобулах 3 і 4, знаходять ознаки атипії або карциноми in situ. У цих прикладах можна бачити перетин кількох «векторів», зокрема, яким має бути стан тканини-мішені, які гормони здатні чинити на неї пробластомогенну дію і в якому віці вони діють у цьому відношенні найбільш ефективно [1, 23].

    Що стосується останнього питання, то значну увагу приділяють перинатальному і особливо внутрішньоутробному періоду життя [24]. Припускають, що в цей момент відбувається своєрідний відбір тих стовбурових клітин, які є найменш резистентними до несприятливих гормональних впливів в утробі матері і здатних надалі, піддаючись гормональній стимуляції вже в дорослому житті, набувати рис дійсно пухлинних клітин. При цьому маркерами пре- та/або перинатальної предиспозиції до розвитку РГЗ є народження з великою масою, жовтяниця новонароджених, відсутність токсикозів вагітності тощо, а їх справжніми еквівалентами, що мають значення в патогенезі захворювання, є надлишкова внутрішньоутробна продукція естрогенів і ростових факторів типу IGF-1 [3, 27]. Вплив цих гормонів і гормоноподібних факторів може носити більш швидкий або, навпаки, відстрочений характер, створюючи умови для виникнення різних патогенетичних варіантів РГЗ і підтверджуючи значення вікового (тимчасового) фактора при цьому захворюванні [7]. Клінічним відображенням даної ситуації є, в першу чергу, існування пре- і постменопаузальної форм РГЗ і двох більш-менш чітких вікових піків захворюваності, рознесених приблизно десятиліттям у часі [24]. Пре- і постменопаузальний варіанти розрізняються не тільки цілим рядом клінічних особливостей, але й частотою виявлення деяких епідеміологічних факторів ризику, і спектром гормонально-метаболічних порушень [11].

    Повертаючись до стероїдів, необхідно відзначити, що підвищений ризик виникнення РГЗ визначається не тільки естрогенами і їх надлишковою стимуляцією тканини-мішені. Приріст у захворюваності на РГЗ у жінок, які отримували в менопаузі комбінацію естрогенів і прогестинів, практично такий же, як у жінок, що їх лікували тільки естрогенами, або навіть вище, ніж в останніх. Це відповідає уявленню про те, що прогестерон має мітогенний вплив на епітелій молочної залози [20]. Зв’язок андрогенів з тією ж проблемою проявляється у двох основних напрямках: ризику розвитку РГЗ сприяє як зниження продукції надниркових андрогенів, зокрема дегідроепіандростерон-сульфату, так і надлишок переважно гонадних андрогенів типу тестостерону [10]. Не виключено, що зазначена, хоча і непостійна, різноспрямованість змін може бути обумовлена різним впливом інсуліну на продукцію андрогенів у гонадах і корі надниркових залоз, що, своєю чергою, є додатковим свідченням поєднаного залучення стероїдних і пептидних гормонів до злоякісного процесу [28].

    Ефект естрогенів на РГЗ може бути опосередкований факторами росту: IGF-1, EGF, VEGF, TGF-а. Встановлено зв’язок цих факторів з регуляцією і стимуляцією неоангіогенезу і здатністю нормальної та малігнізованої тканини молочної залози (причому її різних клітинних елементів) до локальної продукції естрогенів, що є частиною більш загальної системи їх позагонадного синтезу. Роль позагонадного утворення естрогенів підтверджена тим, що більш високий рівень естрогену в крові у менопаузі супроводжується більш високим ступенем ризику розвитку РГЗ [13, 19, 25].

    Крім продукції класичних естрогенів, їх секреції в кров і виведення із сечею, а також взаємодії з білками-лігандами, що визначає частку вільного біологічно активного гормону, вельми важливими є особливості їх метаболізму, у тому числі й внутрішньотканинного [4].

    При здійсненні цих реакцій, крім взаємних перетворень класичних естрогенів, виникають деякі їх деривати, насамперед катехолестрогени з гідроксильною групою в 4-му положенні, що мають не тільки гормональні, а й генотоксичні властивості.

    Вміст рецепторів прогестерону в тканині молочної залози опосередковано характеризує її чутливість до естрогенів і корелює також із тканинною концентрацією PSA [30]. Характерною рисою PSA є здатність порушувати взаємодію в системі IGF-1–IGF-зв’язуючий білок-3 таким чином, що дія IGF-1 на епітелій молочної залози зростає. Цей порушений баланс, опосередкований через присутність у тканині рецепторів IGF-1 у поєднанні із стимулюючим впливом інших ростових факторів, зокрема ЕGF [25], свідчить про роль модифікованої стероїдної і пептидної регуляції в патогенезі РГЗ [17].

    Відомо, що ендогенні естрогени і прогестини діють через прямі і непрямі шляхи, аби стимулювати розвиток молочних залоз у період статевого дозрівання і під час вагітності [13]. Крім того, епітелій молочної залози проявляє циклічність у проліферації і загибелі клітин протягом кожного менструального циклу; проліферація клітин є найвищим впродовж лютеїнової фази менструального циклу, коли циркулюючий естрадіол підвищений майже максимально, а рівень циркулюючого прогестерону перебуває на піку. Рецептори естрогену (ER)α і рецептори прогестерону (PR) є вкрай необхідними для промоції росту з естрогенами і прогестинами епітелію молочної залози [10, 30].

    Екзогенні гормони також впливають на ризик РГЗ [2]. Доведено, що поточне або нещодавнє лікування шляхом естроген-замісної терапії (монотерапія естрогеном) або гормонозамісної терапії (естроген та прогестин) жінок у менопаузі пов’язані з підвищеним ризиком РГЗ. Найбільше це спостерігається в жінок, які використовують схеми, що містять і естроген, і прогестин одночасно. Ризик РГЗ злегка зростає під час застосування пероральних контрацептивів. Крім того, прийом синтетичного естрогену, диетилстилбестролу, під час вагітності також пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку РМЗ [3].

    Естрогени і прогестини, швидше за все, діють через декілька механізмів щодо індукції і/або промоції розвитку РГЗ [4]. Так, ER-залежні шляхи задіяні у здатності тамоксифену знижувати ризик захворюваності на РГЗ у жінок групи високого ризику. Цілком зрозуміло, що вплив цих гормонів на регуляцію проліферації клітин і їх виживання в епітелії молочної залози сприяє РГЗ. Передбачається, що гени, які кодують ферменти, що беруть участь у метаболізмі стероїдних гормонів, можуть бути низько пенетрантними модифікаторами ризику РГЗ.

    HER2 відноситься до рецептора епідермального фактора росту (EGFR) із сімейства протоонкогенів. Цей білок утворює кластери в межах клітинних мембран у злоякісних пухлинах молочної залози. Механізм його участі в канцерогенезі залишається значною мірою невідомим, але надлишкова експресія пов’язана зі швидким ростом пухлини, скороченням строків виживання, підвищеним ризиком рецидиву після хірургічного лікування, а також майже відсутністю відповіді на дію звичайних хіміотерапевтичних препаратів [14, 26].

    Отже, на ризик РГЗ можуть впливати генетичні варіації щодо кількості активних гормонів, що продукуються; конкретних типів гормонів або метаболітів, що продукуються; часових термінів продукції гормонів; та/або місцем продукції гормонів. Естрогени можуть бути метаболізовані у генотоксичні форми, що можуть зв’язуватися з ДНК і спричиняти мутації. В альтернативному варіанті естрогени можуть викликати анеуплоїдії або інші форми нестабільності геному [17, 21].

    Таким чином, натепер найбільш широко визнаною схемою патогенезу РГЗ у поєднанні з гістологічними та молекулярними підтипами РГЗ [31] є та, що її запропонував наприкінці 2012 року Eric Wong з колегами зі США та Канади (див. рис. 2).

    Детальніше питання щодо участі екзогенних та ендогенних естрогенів, інших статевих гомонів, а також гіпофізарних, тиреоїдних гормонів, глюкокортикоїдів, інсуліну тощо розглянемо в наступних підрозділах.

    shema patogenezu

    Рис. 2. Узагальнена схема патогенезу РГЗ

      1. Berstein L.M. Endocrinology of breast cancer: results, tasks and hopes // Expert Rev. Endocrinol. Metab. – 2011. 6 (3). – P. 293–97

      2. Boonyaratanakornkit V., Pateetin P. The role of ovarian sex steroids in metabolic homeostasis, obesity, and postmenopausal breast cancer: molecular mechanisms and therapeutic implications // Biomed. Res. Int. – 2015. 2015:140196.

      3. Breast Cancer Update. Ed.: Robertson R.P. Translational Endocrinology & Metabolism, 2012. 3 (1). – 178 p.

      4. Brisken C., O’Malley B. Hormone action in the mammary gland // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. – 2010. 2:a003178. – 15 p.

      5. Bulun S.E., Chen D., Moy I. et al. Aromatase, breast cancer and obesity: a complex interaction // Trends Endocrinol. Metab. – 2012. 23 (2). – P. 83-9.

      6. Cheraghi Z., Poorolajal J., Hashem T. et al. Effect of body mass index on breast cancer during premenopausal and postmenopausal periods: a meta-analysis// PLoS One. – 2012. 7, e51446.

      7. Chlebowski R.T., Anderson G.L., Gass M. et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women // JAMA // 2010. 304 (15). – P. 1684-92.

      8. Cleary M.P., Grossmann M.E. Minireview: Obesity and breast cancer: the estrogen connection // Endocrinology. – 2009. 150. –P. 2537-42.

      9. Colditz G.A. Breast Cancer Epidemiology and Risk Factors. Oct. 23, 2013. http://emedicine.medscape.com/article/1697353-overview

      10. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Circulating sex hormones and breast cancer risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies // Br. J. Cancer. – 2011. 105 (5). – P. 709-22.

      11. Esposito A., Criscitiello C., Curigliano G. Highlights from the 14th St Gallen International Breast Cancer Conference 2015 in Vienna: Dealing with classification, prognostication, and prediction refinement to personalize the treatment of patients with early breast cancer // ecancer. – 2015. 9:518. – 11 p.

      12. Gunter M.J., Xie X., Xue X. et al. Breast cancer risk in metabolically healthy but overweight postmenopausal women // Cancer Res. – 2015. 75 (2). – P. 270-4.

      13. Hayward J. Hormones and Human Breast Cancer: An Account of 15 Years Study. Butterworth-Heinemann, 2013. – 168 p.

      14. Higa G.M., Fell R.G. Sex hormone receptor repertoire in breast cancer // In. J. Breast Cancer. – 2013. Article ID 284036. – 14 p.

      15. Hilakivi-Clarke L. Mechanisms of Hormonal Carcinogenesis. http://oehha.ca.gov/ prop65/public_meetings/pdf/LHClarke121206.pdf

      16. Hormones and Breast Cancer. Ed.: G. Litwack. Academic Press. 2013. – 386 p.

      17. Innovative Endocrinology of Cancer. Ed.: L.M. Berstein, R.J. Santen; Springer Sci., 2008. – 242 p.

      18. Kabel A.M., Baali F.H. Breast cancer: insights into risk factors, pathogenesis, diagnosis and management // J. Cancer Res. & Treatment. – 2015. 3 (2). – P. 28-33.

      19. Kajdaniuk D., Marek B., Foltyn W., Kos-Kudła B. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - part 2: in endocrinology and oncology // Endokrynol. Pol. – 2011. 62 (5). – P. 456-64.

      20. Kim J.J., Kurita T., Bulun S.E. Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer // Endocr. Rev. – 2013. 34 (1). – P.130-62.

      21. Knower K.C., To S.Q, Leung Y.-K. et al. Endocrine disruption of the epigenome: a breast cancer link // Endocr. Relat. Cancer. – 2014. 21 (2). – P. T33–T55.

      22. Ligibel J.A., Strickler H.D. Obesity and its impact on breast cancer: tumor incidence, recurrence, survival, and possible interventions // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. 2013. – P. 52-9.

      23. Macias H., Hinck L. Mammary gland development // Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. – 2012. 1 (4). – P. 533-57.

      24. Macon M.B., Feton S.E. Endocrine disruptors and the breast: early life effects and later life disease // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. – 2013. 18 (1). – P. 43-61.

      25. Masuda H., Zhang D., Bartholomeusz C. et al. Role of epidermal growth factor receptor in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. – 2012. 136 (2). – P. 331-45.

      26. Montemurro F., Di Cosimo S., Arpino G. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive and hormone receptor-positive breast cancer: new insights into molecular interactions and clinical implications // Ann. Oncol. – 2013. 24 (11). – P. 2715-24.

      27. Patterson R.E., Rock C.L., Kerr J. et al. Metabolism and breast cancer risk: frontiers in research and practice // J. Acad. Nutr. Diet. – 2013. 113 (2). – P. 288–96.

      28. Rose D.P., Vona-Davis L. The cellular and molecular mechanisms by which insulin influences breast cancer risk and progression // Endocr. Relat. Cancer. – 2012. 19 (6). – P. R225-41.

      29. Shull J.D. Hormonal Carcinogenesis. Aug. 7, 2015. http://thehealthscience.com/hormonal-carcinogenesis

      30. Tanos T., Rojo L., Echeverria P., Brisken C. R and PR signaling nodes during mammary gland development // Breast Cancer Res. – 2012. 14 (4). – P. 210-22.

      31. Wong E., Chaudhry S., Rossi M. Pathogenesis // McMaster Pathophysiology Review. – Dec. 29, 2012. http://www.pathophys.org/breast-cancer

       

    Ви тут: Home Гормональний статус і ризик РГЗ