Фактори ризику розвитку РГЗ для носіїв мутацій генів BRCA1/BRCA 2

Науково-освітній інтернет-портал ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України

Первинна профілактика, діагностика і лікування хворих на рак молочної залози

Сьогодні: 26.09.2017
Фактори ризику розвитку РГЗ для носіїв мутацій генів BRCA1/BRCA 2

Фактори ризику розвитку РГЗ для носіїв мутацій генів BRCA1/BRCA 2 0

Для оцінки ризиків РГЗ на довготривалий період якомога точніше важливо визначити найбільшу кількість чинників ризику. На сьогодні виявлено ряд інформативних факторів ризику РГЗ, які були описані також і кількісно.


Для оцінки ризиків РГЗ на довготривалий період якомога точніше важливо визначити найбільшу кількість чинників ризику. На сьогодні виявлено ряд інформативних факторів ризику РГЗ, які були описані також і кількісно.

Історія родини, включаючи успадковані гени, асоційовані з РГЗ

Наявність сімейної історії є дуже важливим фактором щодо ризику розвитку РГЗ.

У крос-секційних дослідженнях дорослого населення від 5% до 10% жінок мають матір чи сестру з РГЗ і приблизно вдвічі частіше мають або родича з РГЗ першого, або другого ступеня споріднення. Ризик, пов’язаний із сімейною історією РГЗ, був оцінений у дослідженнях випадок-контроль і когортних за допомогою добровольців та на основі популяційної вибірки в цілому, відповідає цим результатам [1]. В узагальненому аналізі 38-ми досліджень відносний ризик розвитку РГЗ з урахуванням родичів першого ступеня з РГЗ склав 2,1 (2,0-2,2), 95% довірчий інтервал (ДІ). Ризик збільшується з числом хворих родичів, віку на момент постановки діагнозу, наявністю випадків двосторонньої або декількох іпсилатеральних пухлин грудної залози у членів сім'ї і числом хворих родичів чоловічої статі. Велике популяційне дослідження з бази даних «Swedish Family Cancer Database» підтвердило значно підвищений ризик РГЗ у жінок, які мали матір або сестру з РГЗ.

Ставлення ризиків (hazard ratio, HR) для жінок з однією пухлиною грудної залози в сім'ї було 1,8 (1,8-1,9), 95% ДІ) і склало 2,7 (2,6-2,9), 95% ДІ) для жінок із сімейною історією декількох випадків РГЗ. Для жінок, які мали декілька випадків РГЗ в сім'ї, що виникали у віці до 40-ка років, HR склало 3,8 (3,1-4,8), 95% ДІ). Тим не менш, дослідження також виявили значне збільшення ризику РГЗ, якщо родич був у віці 60-ти років або старше, підтверджуючи, що РГЗ у будь-якому віці в сім'ї дещо підвищує ризик [2].

Наявність мутації BRCA1 у крайніх вікових точках набагато перевищує навіть середній популяційний ризик. Наприклад, 25-річна жінка, яка має мутацію в гені BRCA1, перебуває під більшим ризиком протягом наступного десятиліття, ніж жінка у віці 70-ти років із загальної популяції. Вважається, що приблизно 4-5% випадків РГЗ пов'язані з успадкуванням домінантного гена, який зумовлює схильність до розвитку раку [3].

Спадкові чинники практично гарантовано відіграють свою роль у решті випадків, але на сьогодні їх оцінити важче, хоча геномні дослідження асоціацій, імовірно, дозволять це зробити [4]. За винятком дуже рідкісних випадків, таких як кауденівська хвороба [5] фенотипових ознак, які б дозволили визначити носіїв патогенних мутацій, немає. Тож сьогодні, як і раніше, щоб оцінити вірогідність наявності сприяючого гена у тій чи іншій сім'ї, необхідна оцінка сімейного анамнезу. Успадкування гермінативної мутації або делеції в сприяючих генах призводить до раннього, часто двостороннього РГЗ. Деякі мутації призводять також до підвищення схильності до інших злоякісних захворювань, таких як рак яєчника і саркома [6,7]. Наявність кількох первинних пухлин в однієї особи або онкологічних захворювань, пов'язаних із раннім початком захворювання у родоводі, з високою ймовірністю вказує на присутність сприяючого гена. Показано, що у принаймні 20% хворих на РГЗ у віці 30-ти років і молодше рак був викликаний мутаціями у відомих генах високого ризику: BRCA1, BRCA2 та TP53 [8].

Збір сімейного анамнезу щодо випадків РГЗ вимагає отримання наступної інформації:

• Вік на початок розвитку РГЗ.

• Наявність двостороннього захворювання.

• Ступінь спорідненості (перший або вище) з хворим.

• Множинні випадки в сім'ї (особливо окремо по материнській або батьківській лінії).

• Інші локалізації, пов'язані з раннім розвитком пухлини (наприклад, рак яєчників, саркома).

• Кількість неуражених осіб (у багатодітних сімей із багатьма неураженими родичами менше шансів мати мутації в генах високого ризику).

Більш молодий вік на момент постановки діагнозу РГЗ у члена сім'ї пов'язаний із підвищеним ризиком РГЗ. Тим не менш, це збільшення ризику, як виявляється, впливає тільки на родичів першого ступеня споріднення. Наприклад, у порівнянні з родичем першого ступеня з РГЗ у віці після 65-ти років жінки, які мають родича першого ступеня, у якого РГЗ був діагностований у віці до 40-ка років, мають приблизно втричі вищий ризик розвитку РГЗ; жінки з родичем першого ступеня, у якого РГЗ був діагностований у віці між 40-ка і 50-ма роками, мають удвічі збільшений ризик; ті, в яких родич першого ступеня мав діагноз у віці між 50-ма і 65-ма роками, мають приблизно в 1,5 раза вищий ризик. Таким чином, незначне збільшення ризику пов'язано з наявністю одного родича першого ступеня, в якого рак був діагностований після 65-ти років, якщо є декілька родичів першого ступеня в цій віковій групі [9]. Родич з двостороннім РГЗ може бути врахований як два родичі для цілей розрахунків у прогностичних моделях.

У порівнянні з жінками без будь-яких постраждалих родичів, жінки з одним постраждалим родичем першого ступеня мають вдвічі вищий ризик розвитку РГЗ, жінки, які мають двох постраждалих родичів першого ступеня споріднення, будуть мати троєкратний ризик РГЗ, а ті, що мають три або більше хворих родичів першого ступеня споріднення, перебуватимуть під ризиком вищим у чотири рази [9].

Вік

Кумулятивний ризик РГЗ збільшується з віком, при цьому більшість випадків РГЗ виникає після 50-ти років. У жінок з генетичною сприйнятливістю РГЗ і в меншій мірі рак яєчників, як правило, виникають в більш ранньому віці, ніж у випадку спорадичного раку [10].

grafic

Рис. 1. Ризик розвитку РГЗ з віком. Відсоток ризику має відношення до ймовірності розвитку РГЗ протягом наступних 10 або 20 років. Наприклад, 60-річна жінка матиме 3,4% ризику РГЗ протягом наступних 10 років і 6,7% ризику протягом наступних 20 років. (Адаптовано із J. Natl. Cancer Inst., 2010 Oxford univ. press)

Гормональні або репродуктивні фактори ризику

Гормональні та репродуктивні фактори вже давно визнані важливими для розвитку РГЗ. Тривала дія ендогенних естрогенів є несприятливим чинником ризику РГЗ [11-15].

В цілому, ризик РГЗ збільшується за умов раннього менархе та пізньої менопаузи і знижується за наявності першої доношеної вагітності. Вік на час першої вагітності впливає на відносний ризик розвитку РГЗ, оскільки вагітність переводить паренхіматозні клітини грудної залози в більш стабільний стан, що потенційно спричиняє меншу проліферацію у другій половині менструального циклу. В результаті рання перша вагітність забезпечує певний захист, тож жінки, які мають свою першу дитину у віці старше 30-ти років, перебувають під вдвічі більшим ризиком порівняно з жінками, які народжують першу дитину у віці до 20-ти років.

Гормональні чинники можуть дійсно справляти різний вплив, залежно від генетичного фону. Однак більшість сучасних досліджень засвідчує, що фактори ризику в загальній популяції мають дуже схожий вплив на жінок з мутаціями в генах BRCA1/2 [16,17]. Також може бути підвищений ризик РГЗ у носіїв мутації BRCA1 і BRCA2 під час вагітності в більш молодому віці (до 30-ти років), з більш значним ефектом у носіїв мутації BRCA1, у носіїв мутації в гені BRCA2 рання вагітність не забезпечує захисту проти РГЗ [18, 19].

Крім того, грудне вигодовування може знизити ризик РГЗ у носіїв мутації BRCA1 (але не BRCA2) [20.] Що стосується впливу вагітності на перебіг РГЗ, ні діагноз РГЗ під час вагітності, ні вагітність після РГЗ, здається, не пов'язані з несприятливими наслідками виживання у жінок, які є носіями мутації BRCA1 або BRCA2 [21]. Рівнозначно, мабуть, додатковим захисним ефектом для носіїв мутації BRCA1 і BRCA2 є народження живої дитини до 40-ка років [22].

Оральні контрацептиви. Оральні контрацептиви (ОК) можуть призвести до невеликого збільшення ризику РГЗ за умов довгострокового вживання, але це, здається, короткочасний ефект. У мета-аналізі даних 54-х досліджень ризик РГЗ, пов'язаний із використанням OК, не змінюється у зв'язку з сімейною історією РГЗ [23].

Іноді рекомендують ОК для профілактики раку яєчників у носіїв мутації BRCA1 і BRCA2. У проведеному мета-аналізі зроблено висновок, що не було ніякого істотного підвищення ризику РГЗ з використанням OК у носіїв мутації BRCA1 / BRCA2. Тим не менше, використання ОК, розроблених до 1975 року, пов'язано з підвищеним ризиком РГЗ (сумарний HR 1,47 (1.06-2.04); 95% ДІ) [24].

Замісна гормональна терапія. Існують дані спостережних і рандомізованих клінічних випробувань щодо взаємозв'язку між ЗГТ у постменопаузі і РГЗ. Мета-аналіз даних із 51 спостережного дослідження свідчить про відносний ризик РГЗ 1,35 (1.21-1.49); 95% ДІ) для жінок, які використовували ЗГТ протягом 5-ти або більше років після менопаузи. Ризики та переваги ЗГТ були досліджені у рандомізованому контрольованому дослідженні «WHI (NCT00000611)» за участі 160000 жінок у постменопаузі. Частину дослідження з використанням естрогену плюс прогестину, в якому більш ніж 16000 жінок були рандомізовані на отримання комбінованої ЗГТ або плацебо, було зупинено, тому що ризики для здоров'я перевищили користь [25]. Несприятливі наслідки, спонукаючи закриття, містили значне збільшення випадків РГЗ взагалі (245 проти 185 випадків) та інвазивного (199 проти 150 випадків) РГЗ (HR 1,24 (1.02-1.5; 95% ДІ, р <001), а також підвищений ризик коронарної хвороби серця, інсульту та емболії легеневої артерії. Аналогічні висновки були помічені в проспективному спостережному дослідженні «Million Women’s Study» впливу естрогену-прогестину у Великобританії. Ризик РГЗ не був підвищений, проте у жінок, рандомізованих щодо впливу естрогену, в порівнянні з плацебо у «WHI» дослідженні, були наступні показники – HR - 0,77 (0.59-1.01); 95% ДІ). Вивчення в цьому дослідженні впливу тільки естрогену потребувало гістеректомії, і 40% з цих пацієнтів також перенесли оваріектомії, які потенційно могли б вплинули на ризик РГЗ [26].

Зв'язок між ЗГТ і ризиком РГЗ серед жінок із сімейною історією РГЗ не був послідовним; деякі дослідження показують, що ризик особливо підвищений серед жінок із сімейною історією, в той час як інші не знайшли доказів взаємодії цих факторів. Показники підвищеного ризику РГЗ, пов'язаного з ЗГТ, у великому мета-аналізу суттєво не відрізняються між суб'єктами з наявністю і без сімейної історії. У дослідженні «WHI» не повідомляється про аналіз розшарування з урахуванням сімейної історії РГЗ і суб’єктів, що не були систематично протестовані на BRCA1/BRCA2 мутації. Короткочасне застосування гормонів для лікування симптомів менопаузи, здається, додає мало або взагалі не додає ризику РГЗ. Вплив ЗГТ на ризик РГЗ серед носіїв мутації BRCA1 або BRCA2 вивчався тільки в контексті двосторонньої оваріектомії, що знижує ризик РГЗ, в якому короткострокова заміна гормонами не виникає, щоб зменшити захисний ефект оваріектомії на ризик РГЗ [27].

Інші фактори ризику

Мамографічна щільність грудної залози. Мамографічна щільність є, мабуть, найістотнішим фактором ризику з тих, які піддаються кількісній оцінці, але в цьому випадку істотне значення може мати спадковий компонент [28].

Залишається незрозумілим, чи ці зміни по праву можна вважати гормональними, чи їх етіологія більш різноманітна. Мамографічна щільність, як правило, визначається кількісно як частка тканини грудної залози на мамограмі, яка здається щільною. Приблизно 5% жіночого білого населення в усьому світі має більше 75% мамографічно щільної тканини від всієї площі грудей [29.] Ці жінки мають п'ятикратний підвищений ризик РГЗ в порівнянні з жінками, в яких мамографічна щільність грудей становить менше 10%. Збільшення відносного ризику в жінок із 50-75%-ю мамографічно щільною грудною залозою приблизно вдвічі, ніж у жінок з мамографічною щільністю грудної залози менше 10%, і ці жінки становлять близько 14% всіх білих жінок [30]. Щільність грудної залози може бути швидко і надійно оцінена на мамограмах, і такі мамографічні дані дали хорошу точність передбачення ризику [31].

Доброякісні проліферативні захворювання грудної залози. Доброякісні захворювання грудної залози (ДЗГЗ) є фактором ризику РГЗ, незалежно від впливу інших основних факторів ризику (вік, вік менархе, вік першого народження живої дитини і сімейна історія РГЗ). Також може бути зв'язок між ДЗГЗ та сімейною історією РГЗ [32]. Деякі види ДЗГЗ пов'язані з підвищеним ризиком РГЗ. Наприклад, лобулярна карцинома in situ, на відміну від протокової карциноми in situ, пов'язана з 10-кратним збільшенням відносного ризику РГЗ [33]. Наявність атипової протокової гіперплазії або лобулярної гіперплазії пов'язана з чотирьох-п'ятикратним збільшенням ризику РГЗ в порівнянні з нормальною паренхімою грудної залози. Проліферативна гіперплазія без атипії пов'язана з подвоєнням ризику [34]. Непроліферативні ураження, в тому числі фіброаденома і кісти, не були пов'язані з підвищеним ризиком РГЗ [35].

Променеве навантаження. Спостереження серед тих жінок, що пережили атомні бомбардування Хіросіми і Нагасакі, і серед тих жінок, які отримали терапевтичні процедури з опроміненням грудей і верхньої частини тіла, задокументували підвищений ризик РГЗ в результаті радіаційного впливу. Значення цього фактору ризику в жінок з генетичною схильністю до РГЗ залишається незрозумілим.

Попередні дані свідчать про те, що підвищена чутливість до радіації може бути причиною схильності до виникнення раку в носіїв мутації BRCA1 або BRCA2 і у зв'язку з мутацією ATM і TP53 [36].

Можливість того, що генетична схильність до РГЗ відбувається за допомогою механізму радіаційної чутливості, порушує питання про роль радіаційного опромінення. Цілком можливо, що діагностичне опромінення, у тому числі від мамографії, має більший ризик у генетично схильних жінок, ніж у жінок середнього ризику. Променева терапія також може становити канцерогенний ризик. Дослідження когорти носіїв мутації BRCA1 і BRCA2, які отримували опромінення при терапії, проте, не показали ніяких ознак підвищеної чутливості до випромінювання або ускладнень у грудях, легені або кістковому мозку носіїв мутації [37]. І навпаки, чутливість до випромінювання може зробити пухлину у жінок з генетичною схильністю до РГЗ більш сприйнятливою до променевої терапії. Дослідження впливу радіаційного опромінення, у тому числі, але не обмежуючись, мамографією, в носіїв мутації BRCA1 і BRCA2 мали суперечливі результати [38]. Велике дослідження «European study» показало підвищений ризик загального опромінення по типу «доза-ефект», але це було в основному не за рахунок мамографічного опромінення у віці до 20-ти років.

Інші фактори ризику. В даний час додатково підтверджено існування ряду інших факторів ризику РГЗ. Ожиріння, дієта і фізичні вправи є факторами ризику, які, ймовірно, пов'язані між собою [39].

Збільшення ваги і надмірна вага, як правило, визнаються факторами ризику РГЗ. В цілому, збільшений ризик РГЗ найчастіше спостерігається у жінок із надлишковою вагою в постменопаузі і зниження ризику РГЗ – в пременопаузі. Малорухливий спосіб життя також може бути фактором ризику. Ці фактори не були оцінені систематично у жінок з позитивною сімейною історією РГЗ або у носіїв мутації генів, не асоційованих з РГЗ. Інші фактори ризику, такі як вживання алкоголю і куріння, мають достатньо невеликий вплив на ризик РГЗ [40]. Проте відомо, що у загальній популяції ризик РГЗ збільшується приблизно на 10% на кожні 10 г добової дози алкоголю (приблизно один напій або менше). Попередні дослідження носіїв мутації BRCA1/BRCA2 не знайшли підвищеного ризику, пов'язаного зі споживанням алкоголю [40].

Також увагу дослідників було приділено можливому зв'язку між дефіцитом вітаміну D і ризиком РГЗ [41, 42].

Жоден із цих факторів у даний час не включений у доступні моделі оцінки ризику.

Ви тут: Home Фактори ризику розвитку РГЗ для носіїв мутацій генів BRCA1/BRCA 2